p Pesquisadores da Universidade Estadual da Carolina do Norte descobriram uma maneira de ajustar a linha de montagem molecular que cria antibióticos por meio de biossíntese projetada. O trabalho pode permitir aos cientistas melhorar os antibióticos existentes, bem como desenvolver novos candidatos a medicamentos de forma rápida e eficiente. p Bactérias - como E. coli - biossíntese de arnês para criar moléculas difíceis de fabricar artificialmente.

p "Já usamos bactérias para fazer uma série de medicamentos para nós, "diz Edward Kalkreuter, ex-aluno de graduação da NC State e autor principal de um artigo que descreve a pesquisa. “Mas também queremos fazer alterações nesses compostos; por exemplo, há muita resistência aos medicamentos à eritromicina. Ser capaz de fazer moléculas com atividade semelhante, mas com maior eficácia contra a resistência, é o objetivo geral. "

p Imagine uma linha de montagem de automóveis:cada parada ao longo da linha apresenta um robô que escolhe uma determinada peça do carro e a adiciona ao todo. Agora substitua a eritromicina no carro, e uma aciltransferase (AT) - uma enzima - como o robô nas estações ao longo da linha de montagem. Cada AT "robô" selecionará um bloco químico, ou unidade extensora, para adicionar à molécula. Em cada estação, o robô AT tem 430 aminoácidos, ou resíduos, que o ajudam a selecionar qual unidade extensora adicionar.

p "Diferentes tipos de unidades extensoras afetam a atividade da molécula, "diz Gavin Williams, professor de química, Lord Corporation Distinguished Scholar na NC State e autor correspondente da pesquisa. "Identificar os resíduos que afetam a seleção da unidade extensora é uma maneira de criar moléculas com a atividade que desejamos."

p A equipe usou simulações de dinâmica molecular para examinar os resíduos de AT e identificou 10 resíduos que afetam significativamente a seleção da unidade de extensor. Eles então realizaram espectrometria de massa e testes in vitro em enzimas AT que tiveram esses resíduos alterados, a fim de confirmar que sua atividade também havia mudado. Os resultados apoiaram as previsões da simulação de computador.

p "Essas simulações prevêem quais partes da enzima podemos mudar, mostrando como a enzima se move ao longo do tempo, "diz Kalkreuter." Geralmente, as pessoas olham para a estática, estruturas imóveis de enzimas. Isso torna difícil prever o que eles fazem, porque as enzimas não são de natureza estática. Antes deste trabalho, muito poucos resíduos foram pensados ​​ou conhecidos por afetar a seleção da unidade extensora. "

p Williams acrescenta que a manipulação de resíduos permite uma precisão muito maior na reprogramação da linha de montagem biossintética.

p "Anteriormente, pesquisadores que queriam mudar a estrutura de um antibiótico simplesmente trocariam toda a enzima AT, "Williams diz." Isso é o equivalente a remover um robô inteiro da linha de montagem. Ao focar nos resíduos, estamos apenas substituindo os dedos desse braço - como reprogramar uma estação de trabalho em vez de removê-la. Isso permite uma precisão muito maior.

p "Usar essas simulações computacionais para descobrir quais resíduos substituir é outra ferramenta na caixa de ferramentas para pesquisadores que usam bactérias para biossintetizar drogas."