Um grupo de cientistas da Universidade de Ciência e Tecnologia de Hong Kong (HKUST) conseguiu uma síntese assimétrica catalítica de tetraarilmetanos por catálise fosfórica quiral. Com este processo, duas bibliotecas de CTAMs estruturalmente distintas foram eficientemente sintetizadas com alta enantioseletividade. O estudo preliminar da atividade biológica indicou que essas moléculas esféricas são agentes anticâncer altamente promissores.

A pesquisa foi publicada na revista Catálise Natural em 14 de dezembro, 2020.

Uma forte tendência para moléculas lineares e em forma de disco tem sido observada há muito tempo nas moléculas de drogas. Em contraste, moléculas esféricas têm sido utilizadas em muito menos ocasiões, devido à falta de acesso eficiente a este último espaço químico. Especificamente, estratégias eficientes para sintetizar tetraarilmetanos, uma família única de moléculas esféricas, permaneceram escassos.

Tetraarilmetanos quirais (CTAMs), uma família única de moléculas esféricas que carregam quatro grupos aril diferentes com estereoquímica definida, permanecem um mistério devido à falta de síntese assimétrica eficiente. O desafio na síntese assimétrica de CTAMs reside não apenas na alta barreira em fazer a ligação C-C extremamente congestionada conectando o carbono central e os anéis de arila por estratégias convencionais, mas também a dificuldade na estereodiferenciação entre os anéis de arila existentes e provavelmente semelhantes ao anexar um novo anel de arila ao carbono central.

"A dificuldade associada à síntese de tetraarilmetanos quirais é que a formação de ligações extremamente aglomeradas em torno de um pequeno átomo de carbono exige a superação de uma barreira de energia substancial, "disse Jianwei Sun, o principal pesquisador do grupo e professor do Departamento de Química, HKUST. "A outra dificuldade é que o vínculo deve ser feito em uma orientação 3D definida. Esses dois requisitos reduzem substancialmente a chance de sucesso, mas fomos capazes de superar usando uma estratégia de etiquetagem. "

Começando com triarilmetanóis devidamente marcados, o protocolo tira proveito das interações de ligações de hidrogênio nos principais para-quinona methide e intermediários de indolimínio para construir duas bibliotecas de CTAMs enriquecidos com enantio.

"Inicialmente, hipotetizamos que um triarilmetano racêmico com um grupo de saída no carbono central seria facilmente ativado por um catalisador para gerar o intermediário de cátion triarilmetil, "Sun continuou." Nós identificamos dois dos três grupos aril de forma diferente. Quando um grupo hidroxi é anexado a um dos grupos aril, o intermediário do par de íons quiral poderia ser ainda mais estabilizado como um meteto de quinona ligado a hidrogênio (QM). A outra tag, então, fornece uma interação de ligação de hidrogênio secundária para fornecer a diferenciação chave. "

Moléculas esféricas quirais sintetizadas com este método têm mostrado atividade promissora contra células cancerosas, bem como contra enterovírus. O grupo espera estabelecer uma biblioteca grande e diversificada de tais moléculas esféricas para otimização de leads e estudo de relacionamento de atividade de estrutura, o que acabaria por levar a novas oportunidades de colaboração com experiência em química medicinal, biologia química, biologia viral, e farmacologia.

"Alta eficiência e seletividade são onde nossa abordagem assimétrica catalítica realmente brilha, "observou Sun." Estamos empolgados para iniciar esta exploração de um novo paradigma de espaço químico anteriormente esquecido. "