p Imagens de uma proteína envolvida na criação de um potente antibiótico revelam os primeiros passos incomuns da síntese do antibiótico. A melhor compreensão da química por trás deste processo, detalhado em um novo estudo conduzido por químicos da Penn State, poderia permitir aos pesquisadores adaptar este e outros compostos para uso na medicina humana. p "O antibiótico tiostreptona é muito potente contra patógenos Gram-positivos e pode até atingir certas células de câncer de mama em cultura, "disse o escudeiro Booker, um bioquímico da Penn State e investigador do Howard Hughes Medical Institute. "Embora tenha sido usado topicamente na medicina veterinária, até agora, tem sido ineficaz em humanos porque é mal absorvido. Estudamos os primeiros passos na biossíntese do tiostrepton na esperança de eventualmente sermos capazes de sequestrar certos processos e fazer análogos da molécula que possam ter melhores propriedades medicinais. Mais importante, esta reação é encontrada na biossíntese de vários outros antibióticos, e, portanto, o trabalho tem potencial para ser de longo alcance. "

p O primeiro passo na síntese do tiostrepton envolve um processo denominado metilação. Uma marca molecular chamada grupo metil, que é importante em muitos processos biológicos, é adicionado a uma molécula de triptofano, substrato da reação. Um dos principais sistemas de metilação de compostos que não são particularmente reativos, como triptofano, envolve uma classe de enzimas chamadas proteínas radicais SAM.

p "As proteínas SAM radicais geralmente usam um cluster ferro-enxofre para clivar uma molécula chamada S-adenosil-L-metionina (SAM), produzindo um "radical livre" ou um elétron desemparelhado que ajuda a mover a reação para a frente, "disse Hayley Knox, estudante de pós-graduação em química na Penn State e primeiro autor do artigo. "A única exceção que conhecemos até agora é a proteína envolvida na biossíntese da tiostreptona, chamado TsrM. Queríamos entender por que TsrM não faz química radical, portanto, usamos uma técnica de imagem chamada cristalografia de raios-X para investigar sua estrutura em vários estágios de sua reação. "

p Em todas as proteínas radicais SAM caracterizadas até o momento, SAM se liga diretamente ao cluster ferro-enxofre, o que ajuda a fragmentar a molécula para produzir o radical livre. Contudo, os pesquisadores descobriram que o local onde o SAM se ligaria normalmente está bloqueado no TsrM.

p "Isso é completamente diferente de qualquer outra proteína radical SAM, "disse Booker." Em vez disso, a porção de SAM que se liga ao cluster associa-se ao substrato de triptofano e desempenha um papel fundamental na reação, no que é chamado de catálise assistida por substrato. "

p Os pesquisadores apresentam seus resultados em um artigo publicado em 18 de janeiro na revista. Química da Natureza .

p Ao resolver a estrutura, os pesquisadores foram capazes de inferir as etapas químicas durante a primeira parte da biossíntese da tiostreptona, quando o triptofano é metilado. Resumidamente, o grupo metil do SAM é transferido para uma parte do TsrM chamada cobalamina. Então, com a ajuda de uma molécula adicional de SAM, o grupo metil se transfere para o triptofano, regenerando a cobalamina livre e produzindo o substrato metilado, que é necessário para as próximas etapas na síntese do antibiótico.

p "A cobalamina é o nucleófilo mais forte da natureza, o que significa que é altamente reativo, "disse Knox." Mas o triptofano substrato é fracamente nucleofílico, portanto, a grande questão é como a cobalamina poderia ser substituída. Descobrimos que um resíduo de arginina fica sob a cobalamina e desestabiliza a metil-cobalamina, permitindo que o triptofano desloque a cobalamina e se torne metilado. "

p Em seguida, os pesquisadores planejam estudar outras proteínas radicais SAM dependentes de cobalamina para ver se elas operam de maneiras semelhantes. Em última análise, eles esperam encontrar ou criar análogos da tiostreptona que possam ser usados ​​na medicina humana.

p "TsrM é claramente único em termos de proteínas SAM radicais dependentes de cobalamina conhecidas e proteínas SAM radicais em geral, "disse Booker." Mas existem centenas de milhares de sequências únicas de enzimas SAM radicais, e ainda não sabemos o que a maioria deles faz. À medida que continuamos a estudar essas proteínas, podemos esperar muito mais surpresas. "