p A história de capa online de Avanços da Ciência esta semana apresenta um microdispositivo gastrointestinal (GI) conceitual, desenvolvido por uma equipe de pesquisa para liberação prolongada de medicamentos. As plataformas de entrega de drogas para liberação prolongada de drogas provaram ser um desafio para o desenvolvimento em bioengenharia devido aos movimentos do trato gastrointestinal (GI) e sua eliminação resultante do corpo. Em um novo relatório, Arijit Ghosh e uma equipe de pesquisadores interdisciplinares em engenharia química e biomolecular, gastroenterologia e hepatologia, Ciência de materiais, descoberta de drogas e neurologia na Universidade Johns Hopkins nos EUA relataram novos dispositivos carregados de drogas bioinspirados pelos mecanismos de preensão de lombrigas parasitas conhecidas como ancilostomídeos. Os parasitas podem permanecer no intestino delgado por períodos de tempo prolongados, alimentando-se do sangue de seu hospedeiro. p Ghosh et al. projetaram e desenvolveram uma construção de preensão que eles chamaram de theragrippers para cravar suas garras no tecido da mucosa do trato intestinal. Os dispositivos funcionaram como agarre em resposta ao calor do corpo ou outras pistas biológicas e liberaram drogas no lúmen gastrointestinal. Como prova de conceito, eles mostraram como os dispositivos se agarraram ao trato gastrointestinal de ratos vivos por 24 horas e demonstraram um aumento de seis vezes na meia-vida de eliminação de um medicamento antiinflamatório não esteroidal usado para aliviar a dor moderada. O trabalho mostrou que o dispositivo ajudou a droga a permanecer no corpo por um período de tempo significativamente mais longo. O trabalho fornece evidências de primeira classe sobre microdispositivos autotravantes para melhorar efetivamente a administração prolongada e aprimorada de medicamentos.

p Distribuição de medicamentos no trato gastrointestinal

p Nesse trabalho, Ghosh et al. foram inspirados no biomecanismo de Ancylostoma duodenale (ancilostomídeos) que residem no intestino humano por até dois anos. O trabalho apresentou a primeira evidência pré-clínica de ferramentas de travamento em escala submilimétrica para maior liberação e retenção de drogas in vivo. A administração de medicamentos através do trato gastrointestinal pode melhorar a conformidade em comparação com os injetáveis, resultando em melhor tratamento. Drogas administradas através do trato gastrointestinal permitem absorção e circulação sistêmica eficientes devido à enorme área de superfície intestinal e rica vascularização da mucosa do trato gastrointestinal. Por exemplo, cientistas já haviam desenvolvido partículas penetrantes de muco (MPPs) para melhorar a retenção, embora tais dispositivos tenham sido removidos após um dia devido à eliminação da camada de muco subjacente. Uma necessidade urgente, portanto, existe atualmente para desenvolver sistemas estendidos de distribuição de medicamentos.

p O experimento:Desenvolvendo theragrippers

p Para realizar o travamento automatizado no lúmen GI, Ghosh et al. confiou na liberação termicamente disparada do dispositivo. Eles prenderam um adesivo de carga de medicamento nos microatuadores para administrar cetorolaco (um analgésico) como medicamento modelo. Os theragrippers foram retidos no cólon por 24 horas, permitindo uma exposição significativa à droga, resultando em uma concentração plasmática de cetorolaco 10 vezes maior 12 horas após a administração. O trabalho de prova de conceito validou o ativo, theragrippers que mudam de forma e auto-travamento para liberação prolongada de drogas no trato gastrointestinal. Os cientistas usaram várias micropontas afiadas para projetar os theragrippers garantindo a aderência à mucosa gastrointestinal, como os ancilóstomos. Eles cobriram a espessura, segmentos rígidos e dobradiças de dupla camada dos theragrippers com uma camada de cera termossensível. A parafina da superfície ou camada de cera do dispositivo amoleceu à temperatura corporal após a implantação para acionar de forma autônoma as garras dentro do trato GI do modelo animal.

p A equipe usou materiais híbridos contendo um polímero metálico feito de ouro e cromo e carregando um adesivo de polímero eluidor de drogas para a liberação controlada de drogas. A força adesiva do polímero carregado com a droga à estrutura metálica subjacente evitou a delaminação (remoção) do adesivo de droga durante o peristaltismo gastrointestinal. Os materiais eram biocompatíveis sem potencial toxicidade para entrega de drogas. A equipe selecionou a via retal de administração do dispositivo mais comum para pacientes pediátricos e em intervenções terapêuticas para colite ulcerosa.

p Investigando os theragrippers

p Ghosh et al. primeiro ajustou a porosidade do adesivo de medicamento eletrodepositado no dispositivo para carregar e liberar medicamentos por 24 horas. Eles usaram cetorolaco, aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA, não esteróide, medicamento antiinflamatório como um candidato modelo com um perfil de alta depuração (meia-vida de menos de 3 horas) para experimentos in vivo em um modelo de roedor. O tamanho dos poros do polímero facilitou a liberação de quantidades substanciais de cetorolac a uma taxa aceitável, e a equipe usou theragrippers de 250 µm para entrega de drogas in vivo em ratos. As construções eram 32 vezes menores do que o diâmetro típico do cólon em ratos e pesavam aproximadamente 300 g. Ghosh et al. ajustou a penetração do theragripper variando os parâmetros do construto, e usou o método dos elementos finitos para estimar a força gerada pelas garras dobráveis ​​do dispositivo. A equipe aplicou uma restrição na ponta do theragripper para evitar que dobrasse durante as simulações e calculou a pressão aproximada de cada microtip theragripper no cólon - que estava na faixa de 0,4 a 0,6 MPa. Os resultados indicaram seu potencial para exercer pressão suficiente para quebrar a barreira da mucosa sem danificar o cólon.

p Ex vivo and in vivo attachment followed by systemic drug delivery

p The team performed ex vivo (experiments on tissue conducted externally in a laboratory) theragripper attachment studies using rat colon tissue and visualized surface penetration using scanning electron microscopy (SEM). During in vivo experiments in rats, Ghosh et al. deployed thousands of grippers in a single shot by using a pneumatic microfluidic controller (PMC). The team delivered the drug deploying theragrippers intrarectally via a pneumatic delivery system to jugular vein cannulated rats. The rat colon appeared normal at the sites of attachment, indicating the absence of tissue damage or inflammation. The team also conducted similar experiments with a porcine (pig) model to understand theragrippers as a resident device in the upper GI tract. During these investigations, the device transited through the esophagus in less than a minute and remained attached to the colon for up to a day. All experiments demonstrated the safe elimination of the grippers from the body through natural mucosal turnover. Each theragripper contained approximately 23 nanograms of ketorolac for sustained drug concentrations and showed delayed clearance compared with pristine ketorolac.

p Desta maneira, Arijit Ghosh and colleagues developed a versatile platform of thermoresponsive theragrippers for drug dispersion in smaller conduits within the body. The team markedly improved the performance by altering the geometry, hydrogel matrix and drug formulation to observe drug release and the retention of grippers in the colon for 24 hours. Due to the thermoresponsive nature of theragrippers, the team will need to refrigerate the devices for immediate and long-term storage. They conducted proof-of-concept studies with the model drug ketorolac, which showed an increased half-life of almost 12 hours, the concept can be extended to other drugs. The new and versatile theragripper drug delivery system is based on self-latching in live animals and presents a new paradigm in drug administration. p © 2020 Science X Network