Uma equipe de pesquisa liderada pelo Dr. Kenneth Verstraete na Unidade de Biologia Estrutural no VIB-UGent Center for Inflammation Research desvendou a estrutura tridimensional e o mecanismo molecular da ATP citrato liase (ACLY). Esta é uma enzima metabólica central, uma proteína que acelera as reações químicas, importante para a produção de ácidos graxos e colesterol no fígado humano. As descobertas relatadas podem ajudar no direcionamento de ACLY em câncer e doenças metabólicas, como aterosclerose. A estrutura do ACLY também revelou uma relação evolutiva crucial que muda radicalmente nossa compreensão das origens da respiração celular.

Organismos em todos os reinos da vida dependem crucialmente de uma molécula chamada acetil-CoA que alimenta processos bioquímicos essenciais nas células, como a produção de ácidos graxos e colesterol. Contudo, acetil-CoA nem sempre está facilmente disponível. Para produzi-lo, a enzima ATP citrato liase (ACLY) precisa colocar em movimento uma sequência de reações químicas envolvendo outras moléculas, como citrato e coenzima A. Isso torna ACLY um componente crítico para a fabricação celular de ácidos graxos e colesterol, que se tornaram notórios em nossa percepção da dieta humana, e ainda são moléculas essenciais para a vida e integridade celular. Contudo, apesar de décadas de pesquisa sobre o ciclo biossintético impulsionado por ACLY e sua importância em muitas facetas da fisiologia e doença, a estrutura tridimensional do ACLY e seu papel como uma fábrica biossintética permaneceram muito mal compreendidos.

O estudo das notícias, conduzido pelo grupo de pesquisa coordenado pelo Prof. Savvas Savvides (VIB-UGent Center for Inflammation Research), fez grandes avanços na compreensão do ACLY e das reações que ele regula. Aprender mais sobre ACLY tem sido muito desafiador devido ao tamanho e natureza modular desta enzima. Ao empregar uma abordagem estrutural abrangente que se beneficiou de colaborações frutíferas com equipes do EMBL (Hamburgo, Alemanha) e ISB-CNRS (Grenoble, França), os pesquisadores do VIB foram capazes de determinar estruturas de alta resolução das enzimas ACLY em diferentes domínios da vida, incluindo humanos. Essas colaborações internacionais continuam a ser cruciais para pesquisas inovadoras. Nas palavras do Prof. Savvas Savvides:“Este trabalho é o resultado de grandes esforços colaborativos no espírito da biologia estrutural integrativa e tem contado com abordagens de ponta e acesso generoso a instalações europeias de radiação síncrotron para estudos estruturais. "

Os instantâneos estruturais relatados mostraram que o ACLY pode adotar estados estruturais distintos como parte do mecanismo de reação de várias etapas que leva à formação de acetil-CoA. Além disso, os pesquisadores fizeram novas descobertas evolutivas sobre a citrato sintase, a primeira enzima do ciclo de Krebs oxidativo. Este ciclo é responsável pela produção de unidades de energia nas células e é uma das vias bioquímicas mais fundamentais da Terra. A equipe descobriu que a citrato sintase evoluiu de um módulo ancestral citril-CoA liase que opera no ciclo reverso de Krebs encontrado em uma ampla gama de bactérias. Esta transição molecular - de citril-CoA liase para citrato sintase - marcou uma etapa chave na evolução do metabolismo na Terra e indica que o ciclo de Krebs reverso antecede o ciclo de Krebs oxidativo. Este é um grande insight evolucionário que iludiu os cientistas por décadas.

Dr. Kenneth Verstraete explica:"Nossa exploração estrutural tour-de-force do mecanismo e evolução de ACLY como uma enzima metabólica central está pronta para remodelar nossa compreensão da bioquímica e facilitará os esforços para direcionar a ACLY humana em doenças metabólicas generalizadas e câncer. "

O papel central de ACLY no metabolismo humano inspirou sua possível relevância terapêutica. Por exemplo, para apoiar o crescimento do tumor, muitas células cancerosas mostram um aumento na produção de ácidos graxos que depende de ACLY. Na verdade, no câncer de mama e de pulmão, observa-se um aumento da atividade de ACLY. Além disso, ACLY no fígado é um alvo terapêutico em distúrbios metabólicos marcados por altos níveis de triglicerídeos e colesterol no sangue. Atualmente, a substância medicinal direcionada ao ACLY mais avançada é o ácido bempedóico, que está sob avaliação clínica como um tratamento promissor para reduzir o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL, o tipo 'não saudável') associado à aterosclerose. O Dr. Verstraete e seus colegas antecipam que os insights estruturais e funcionais detalhados com os quais contribuíram facilitarão o direcionamento terapêutico do ACLY humano em doenças metabólicas e câncer.

O estudo é publicado em Natureza .