Uma nova molécula bacteriana com a tendência desagradável de rastrear e matar outras de sua própria espécie foi descoberta no microbioma humano por pesquisadores do Departamento de Química de Princeton. Chamado estreptosactina, é a primeira molécula pequena a exibir atividade fratricida.

A descoberta do laboratório Seyedsayamdost é detalhada no Jornal da American Chemical Society ( JACS )

A pesquisa descreve uma verdadeira caça à agulha no palheiro, na qual a estreptosactina foi localizada "no limite da detecção". Sua produção é tão mínima e tão difícil de rastrear que os pesquisadores só alcançaram os resultados por meio de uma complexa interação de fatores.

Eles usaram uma estratégia de pesquisa bioinformática inteligente desenvolvida há alguns anos por Leah Bushin, um estudante de graduação do sexto ano no laboratório Seyedsayamdost. Essa abordagem "primeiro o genoma" permitiu que eles examinassem as moléculas em busca de duas características principais:o comportamento da comunidade (descobrindo assim o fratricídio), e novidade estrutural ou topológica.

Os pesquisadores então usaram táticas avançadas de espectrometria de massa para separar o sinal do ruído, manipular e concentrar os extratos de cultura mais de mil vezes antes de localizar o composto procurado após meses de pesquisa.

O comportamento de Caim e Abel foi encontrado em outra bactéria onde enzimas ou grandes proteínas fornecem a atividade fratricida - mas nunca antes em uma molécula pequena. O propósito do comportamento não é totalmente compreendido. Os pesquisadores acreditam que o fratricídio pode contribuir para a aptidão evolutiva ao aprimorar a composição genética da população de irmãos.

"É louco, e fiquei surpreso com isso, também. Essa bioatividade é algo que nunca teríamos previsto, "disse Mohammad Seyedsayamdost, professor associado de química e corpo docente associado em biologia molecular. "Mas é assim que os micróbios vivem - não há moralidade. É apenas sobrevivência crua.

"O fratricida é bom para a aptidão ou força desta espécie, ", acrescentou." É uma maneira pela qual esta bactéria gera uma composição genética diversa, para que possa aumentar as chances de sobreviver a qualquer desafio ou condição que encontrar. "

Uma assistência do sequenciamento do genoma

A pesquisa do laboratório abre uma nova janela para o vasto, microbioma amplamente inexplorado, aquele agregado de microorganismos que vive no corpo dos mamíferos e provavelmente desempenha um papel significativo na saúde de todos os mamíferos. O microbioma é tão desconhecido que foi descrito como uma fronteira tão exótica quanto a superfície da lua ou o fundo do oceano.

Químicos de produtos naturais, como os do laboratório de Princeton, tentam descobrir e compreender as moléculas que os micróbios usam para interagir com seus ambientes. Essas interações permitem que eles trabalhem juntos, para adquirir material alimentar, competir, até mesmo para matar um ao outro. Os cientistas então usam essas informações para gerar pistas de medicamentos para antibióticos e antivirais; na verdade, cerca de 70% de todos os antibióticos que usamos clinicamente vêm dessas fontes.

"A pesquisa de produtos naturais pode ser muito frustrante porque a sorte desempenha um papel significativo. De certa forma, é um pouco como a pesca, "disse Bushin, o autor principal do artigo Discovery and Biosynthesis of Streptosactin, um Sactipeptídeo com uma topologia alternativa codificada por bactérias comensais no microbioma humano, que aparece no JACS esta semana.

"Depois de meses de pesquisa, você acha que tem um hit e então passa pelo processo de caracterizá-lo - é novo? É conhecido? Se não for, você tem que começar da estaca zero. Mas quando você encontra algo novo como estreptosactina, é essa onda de adrenalina que é inacreditável. É por isso que você passa meses de trabalho árduo. Como cientista, é definitivamente o que me leva ao laboratório todos os dias. "

Entrega de espectrometria de massa

Mesmo com uma nova abordagem de pesquisa e um instrumento extremamente sensível, estreptosactina foi difícil de identificar em culturas vivas; sua concentração foi medida na faixa picomolar.

Após predição bioinformática e caracterização das enzimas biossintéticas, Brett Covington, um pesquisador de pós-doutorado no laboratório Seyedsayamdost, conseguiu localizar a molécula em extratos de culturas bacterianas. Ele cultivou o organismo "em um meio que gosta, "e usou táticas inteligentes de espectrometria de massa para localizar as impressões digitais químicas que procurava.

"O problema que tivemos com a estreptosactina é que, em culturas de laboratório, não é bem produzido. Temos um instrumento muito sensível e ainda assim, quase não é detectável por causa do ruído, "disse Covington." Então, durante meses, fiquei olhando as coisas, perguntando poderiam ser ruído ou poderiam ser reais?

“É uma montanha-russa com produtos químicos naturais, "Covington acrescentou." Se tivéssemos um instrumento um pouco pior, não teríamos encontrado. Se não o concentrássemos também, não teríamos encontrado. Se não tivéssemos os tipos certos de métodos que estávamos usando, não teríamos visto. Você tinha que saber exatamente o que estava procurando e teve que procurar por muito tempo. "

Bushin disse, "Eu realmente acredito que Brett é uma das poucas pessoas no mundo que poderia ter concluído esta tarefa."

As propriedades e o comportamento da estreptosactina ainda precisam ser esclarecidos:qual é o seu papel no microbioma? Por que o comportamento fratricida? E que outras descobertas restam dos mais de 600 produtos naturais previstos pelo algoritmo de busca de Bushin? Isso formará a base de futuros projetos de pesquisa liderados pelo laboratório Seyedsayamdost.

“Existem vários desses projetos que podem ser apoiados por este trabalho, "disse Seyedsayamdost.