Apesar dos enormes esforços para avançar as abordagens tradicionais de farmacologia, mais de três quartos de todas as proteínas humanas permanecem fora do alcance do desenvolvimento terapêutico. A degradação de proteína direcionada (TPD) é uma nova abordagem que pode superar esta e outras limitações, e, portanto, representa uma estratégia terapêutica promissora. TPD é baseado em pequenas moléculas, geralmente chamados de 'degradadores, 'que pode eliminar proteínas causadoras de doenças, causando sua desestabilização. Mecanicamente, essas drogas degradantes redirecionam o sistema de controle de qualidade da proteína celular, ajustando-o para reconhecer e eliminar proteínas prejudiciais. Em detalhe, eles redirecionam membros da família de proteínas de E3 ubiquitina ligases (E3s) em direção à proteína alvo causadora da doença. Isso leva a uma "marcação molecular" da proteína prejudicial por meio de um processo chamado 'ubiquitinação'. Subseqüentemente, a proteína ubiquitinada é reconhecida e degradada pela máquina molecular chamada proteassoma, que serve como sistema de eliminação de lixo celular.

Neste estudo, Os pesquisadores da CeMM voltaram seu foco para um subconjunto de degradadores chamados 'degradadores de cola molecular'. Esta classe de pequenas moléculas aparentemente raras que demonstrou induzir a degradação de proteínas-alvo que não podiam ser bloqueadas por meio da farmacologia tradicional. Consequentemente, essas proteínas foram denominadas 'não passíveis de remédio'. Os exemplos mais bem caracterizados são os análogos da talidomida aprovados clinicamente, eficaz para o tratamento de diferentes cânceres do sangue. Infelizmente, a descoberta dos poucos degradadores de cola molecular descritos tem sido historicamente um processo inteiramente conduzido por acaso, e nenhuma estratégia de descoberta racional existia.

Para superar essa limitação, O grupo de Georg Winter na CeMM se propôs a inovar uma estratégia escalonável para a descoberta de novos degradadores de cola molecular por meio de triagem química fenotípica. Para este fim, A primeira autora e colega de pós-doutorado da CeMM, Cristina Mayor-Ruiz, e seus colegas projetaram sistemas celulares amplamente prejudicados na atividade E3. A viabilidade diferencial entre esses modelos e células proficientes em E3 foi usada para identificar compostos que dependem de E3s ativos, e portanto, potenciais degradadores de cola molecular. Os pesquisadores integraram genômica funcional com proteômica e estratégias de interação de drogas, para caracterizar os compostos mais promissores. Eles validaram a abordagem descobrindo um novo degradador de cola molecular RBM39, estruturalmente semelhante a outros anteriormente descritos. Mais importante, eles descobriram um conjunto de novas colas moleculares que induzem a degradação da proteína ciclina K, conhecido por ser essencial em muitos tipos diferentes de câncer. Interessantemente, esses novos degradadores da ciclina K funcionam por meio de um mecanismo de ação molecular sem precedentes que envolve o E3 CUL4B:DDB1 e que nunca foi explorado terapeuticamente antes.

Este estudo, realizado em estreita colaboração com CeMM PI Stefan Kubicek, assim, fornece a primeira estrutura para a descoberta de degradadores de cola molecular que podem ser altamente escalonados, mas também fortemente diversificado. "Eu realmente acredito que estamos apenas arranhando a superfície das possibilidades. Este estudo é o capítulo um dos muitos capítulos a seguir. Veremos uma revolução na maneira como os pesquisadores percebem e executam estratégias terapêuticas para doenças anteriormente incuráveis, elaborando estratégias degradadoras de cola que irão capacitá-los a eliminar alvos terapêuticos que não poderiam ser explorados com as abordagens farmacológicas tradicionais ", diz CeMM PI e último autor do estudo Georg Winter.