O químico da Universidade de Stanford, Paul Wender, e seus colegas estão trabalhando para melhorar os tratamentos para o câncer, HIV e Alzheimer - e eles apostam que é um monótono, o invertebrado marinho infestante é o meio para atingir esse fim. Eles se concentraram neste organismo aparentemente normal, chamado Bugula neritina , porque ele coopera com um inseto em seu intestino para produzir briostatina (especificamente, briostatina-1), uma molécula que pode manipular a atividade celular de maneiras cruciais e controláveis.

Diante da diminuição dos suprimentos naturais, o laboratório Wender produziu briostatina sintética em 2017. Agora, eles estão desenvolvendo um conjunto de análogos sintéticos relacionados, enquanto continuam a explorar os muitos usos da briostatina para tratamentos médicos, tais como imunoterapia avançada contra o câncer e erradicação do HIV / AIDS.

"Se você pesquisar por tempo suficiente, algum lugar, em algum lugar, de alguma forma, você vai encontrar uma solução para um problema que originalmente parecia impossível, e nosso trabalho com a briostatina levou a esses tipos de momentos muitas vezes, "disse Wender, quem é o professor de química Francis W. Bergstrom. "O que temos agora são resultados bastante notáveis ​​que, esperançosamente, conduzirão a ensaios clínicos. Acho que esta pesquisa exemplifica quanto benefício científico e social pode ser derivado do ensino superior e da pesquisa."

Em artigo publicado em 20 de abril em Nature Communications , pesquisadores do laboratório Wender e dos laboratórios de Jerome Zack e Matthew Marsden na Universidade da Califórnia, Los Angeles descreve as primeiras formas sintéticas de briostatina que são sutilmente diferentes da molécula natural - chamadas de "análogos próximos". Testes desses 18 análogos em células cancerosas humanas cultivadas em laboratório indicaram que muitos poderiam aumentar a eficácia das terapias celulares em um nível semelhante ou melhor do que a briostatina, abrindo a porta para a otimização específica da doença.

Em um segundo estudo, publicado em 27 de abril em Proceedings of the National Academy of Sciences , os mesmos pesquisadores colaboraram com Tae-Wook Chun no National Institutes of Health para modificar a briostatina em um pró-fármaco que pode liberar o medicamento ativo - e seu efeito medicinal - com o tempo. Verificou-se que este pró-fármaco é significativamente mais eficaz e melhor tolerado do que a briostatina em modelos animais e células infectadas de indivíduos HIV positivos. O mesmo sucesso em humanos significaria uma redução na frequência do tratamento e nos efeitos colaterais dos medicamentos para pacientes com HIV.

Mais precioso que ouro

Em 1968, o naturalista Jack Rudloe forneceu ao Instituto Nacional do Câncer a primeira amostra de Bugula neritina . Mais tarde, os cientistas processaram 14 toneladas do invertebrado - apenas para produzir meros 18 gramas de briostatina. Isso torna a briostatina quase 350, 000 vezes mais valioso do que ouro (a preços correntes).

Os cientistas continuam interessados ​​neste material escasso porque as drogas à base de briostatina têm o potencial de tornar as células de última geração e as terapias combinadas mais eficazes para uma diversidade maior de pessoas e doenças. A briostatina e seus análogos também podem servir como tratamentos por conta própria.

As perspectivas estimulantes da briostatina vêm de sua capacidade de alterar as vias de sinalização nas células para promover ou bloquear genes envolvidos na produção de proteínas. E pode fazer essas alterações de várias maneiras diferentes que podem ser úteis para uma ampla gama de aplicações médicas. No caso de câncer e HIV, o aumento de certas proteínas melhora o tratamento com medicamentos ao aumentar a capacidade do sistema imunológico de identificar potenciais alvos de medicamentos (antígenos) nas células infectadas. Outras alterações iniciadas pela briostatina na expressão de proteínas podem reduzir os sintomas de outras doenças, incluindo Alzheimer, Parkinson e Fragile X.

Tentativas de aumentar as reservas de briostatina por meio de colheita adicional, a aquicultura e a biossíntese não tiveram sucesso. Então, em 2017, o laboratório de Wender delineou uma nova maneira de criar a briostatina sintética em 29 etapas - a metade da única outra rota sintética. Mas mesmo com o novo processo, eles foram capazes de aumentar o estoque da preciosa molécula em apenas 2 gramas, ou o suficiente para tratar cerca de 2, 000 pacientes, com base em ensaios clínicos atuais.

Felizmente, a equipe conseguiu usar sua reserva adicional para desenvolver novas versões de briostatina em um tempo incrivelmente curto, e agora estão trabalhando para ampliar seu processo de fabricação.

"Se ainda tivéssemos que coletar a briostatina do oceano, não teríamos o suficiente para realizar esses estudos, "disse Nancy Benner, um bolsista de pesquisa de pós-doutorado no laboratório Wender e co-autor principal do PNAS papel. "Isso realmente abriu as portas para a otimização de diferentes formas sintéticas de briostatina."

Muitos caminhos a seguir

A briostatina não evoluiu para tratar doenças humanas, o que motiva esforços para otimizá-lo para esse fim. Esses pesquisadores produziram análogos da briostatina que são mais eficazes e melhor tolerados do que o produto natural, dois objetivos grandiosos "que têm sido discutidos nos saguões dos hotéis desde o início da época da briostatina, "disse Wender, quem é o autor sênior de ambos os artigos. Dado o número de vias biológicas que a briostatina influencia, espera-se que seu potencial clínico cresça apenas agora que a briostatina sintética e seus análogos estão disponíveis.

Com base na produção e teste bem-sucedidos dos análogos descritos no Nature Communications estude, Wender e sua equipe estão cada vez mais confiantes de que têm um bom entendimento de como utilizar melhor seu valioso recurso.

"Se você fizesse parte da equipe que passou anos desenvolvendo toda a briostatina sintética, você realmente aprecia como isso é precioso e você é muito sensível para não tentar perder nada disso, "disse Clayton Hardman, um estudante de pós-graduação no laboratório Wender e autor principal do Nature Communications papel. "Mesmo fazendo químicas de rotina, minhas mãos tremiam um pouco nas primeiras vezes que fiz essas reações. "

As equipes PNAS O artigo também aponta maneiras eficazes de administrar medicamentos à base de briostatina aos pacientes. O método de liberação retardada que eles projetaram para a briostatina pode, algum dia, levar a melhores tratamentos que evitem tempos de administração prolongados, o que beneficiaria tanto os pacientes quanto os médicos.

Considerados juntos, os dois artigos marcam o início de empolgantes caminhos de pesquisa que abrirão novas oportunidades nos próximos meses e anos, dizem os pesquisadores. Eles já estão planejando desenvolver e investigar análogos de briostatina e métodos de entrega, enquanto empurra os leads mais promissores para o mundo real, aplicações clínicas.

"Em ambos os estudos, estamos aplicando princípios de design e química para resolver grandes problemas, "disse Jack Sloane, um ex-aluno de pós-graduação no laboratório Wender que é co-autor principal do PNAS artigo e co-autor do Nature Communications papel. "Chemistry is a fundamental science that seems very esoteric when you first learn about it, but it has allowed us to synthesize new compounds for novel drug therapeutic opportunities and improve upon existing ones in a way no other field can."