As proteínas são compostas de aminoácidos conectados por ligações amida. A ligação amida exibe alta estabilidade química e possui uma estrutura plana ao redor da ligação. Embora a alta estabilidade da ligação amida seja indispensável para manter as funções das proteínas, é problemático converter o bloco de construção em alguma outra espécie molecular por dissociação seletiva de uma ligação amida relevante.

Tem havido tentativas de controlar a reatividade de uma ligação amida específica por meio de torção seletiva por modificações químicas complicadas. Alguns compostos modelo com ligações amida torcidas foram produzidos por síntese orgânica de várias etapas, e sua alta reatividade foi demonstrada. Presume-se que a alta reatividade dessas ligações amida torcidas também seja usada in vivo. Algumas proteínas parecem ser clivadas seletivamente pela torção de ligações específicas de amida durante a autólise e o splicing. Essas proteínas, ao contrário de compostos modelo sintetizados artificialmente, devem usar interações não covalentes para torcer suas ligações amida. Por muitos anos, pesquisadores da Universidade de Tóquio e do Instituto de Ciência Molecular fabricaram gaiolas moleculares que são automontadas por interações não covalentes. Eles aplicaram suas gaiolas moleculares para confinar as moléculas de amida, que podem ser considerados análogos de pequenos pedaços de proteínas, e apertou as ligações de amida, pressurizando-as dentro de sua gaiola.

Os pesquisadores relataram no presente artigo que ligações amida, que têm estruturas planas e são inertes no espaço livre, pode ser torcido, e os compostos de amida podem ser ativados confinando-os em sua gaiola molecular (mostrada na figura). Quando os compostos de amida alvo e a gaiola molecular são misturados e aquecidos em uma solução aquosa, a gaiola confina os compostos de amida. A análise da estrutura de raios-X de cristal único revelou que dois compostos de amida com estruturas torcidas estão confinados na gaiola. O ângulo de torção em torno das ligações amida atingiu 34 graus. A taxa de hidrólise da reação do alvo torcido foi acelerada por um fator de cinco. Os pesquisadores conseguiram criar uma nova enzima artificial de um mecanismo anteriormente inexplorado que confina e torce as moléculas-alvo para ativar uma ligação química específica.

Os pesquisadores também conseguiram alterar a reatividade das moléculas-alvo, confinando "moléculas de enchimento, "que não estão envolvidos na reação, junto com os alvos na gaiola, controlando assim com precisão o grau de torção das ligações amida. Sem a molécula de enchimento, as duas amidas alvo são confinadas em uma gaiola. Um dos dois alvos está torto e o outro permanece plano. Em contraste, quando o enchimento cônico é misturado e, em seguida, envolvido junto com o alvo em uma gaiola, o alvo permanece plano. Quando uma molécula de enchimento plana está envolvida com o alvo, o recheio muda a forma do alvo em uma estrutura torcida. Os pesquisadores investigaram as taxas de reação de hidrólise nos dois casos e descobriram que o enchimento plano (alvo torcido) acelera a taxa em 14 vezes, enquanto o enchimento cônico (alvo planar) acelerou a taxa em três vezes. As moléculas de enchimento permitem que os pesquisadores ajustem a taxa de reação com precisão. Esta é uma conquista sem precedentes que nunca foi encontrada em estudos anteriores. Esta pesquisa oferece um novo método para a ativação de moléculas inertes e pode ser aplicado a uma variedade de reações orgânicas.

Os pesquisadores mostraram que as moléculas de amida podem ser ativadas girando-se dentro da gaiola sem processos complicados de modificação química. "Estamos procurando um novo tipo de gaiola que possa ativar os alvos com maior eficiência e aplicá-los a outras categorias de moléculas-alvo. Com nossas novas gaiolas, iremos desenvolver o novo método de ativação de moléculas inertes. No futuro, nossas gaiolas serão usadas como catalisadores, que seletivamente comprimem e ativam uma ligação específica de uma molécula alvo e também como agentes de ativação para pró-drogas que atuam no corpo, "disse Fujita.