À medida que as ferramentas para estudar biologia melhoram, pesquisadores estão começando a descobrir detalhes sobre microproteínas, pequenos componentes que parecem ser a chave para alguns processos celulares, incluindo aqueles envolvidos com câncer. As proteínas são compostas por cadeias de aminoácidos ligados e a proteína humana média contém cerca de 300 aminoácidos. Enquanto isso, as microproteínas têm menos de 100 aminoácidos.

Uma dessas microproteínas é a microproteína de 54 aminoácidos chamada PIGBOS, que os cientistas da Salk mostraram recentemente que contribui para mitigar o estresse celular. O trabalho, publicado em 25 de outubro, 2019, no jornal Nature Communications , indica que PIGBOS pode ser um alvo para doenças humanas.

"Este estudo é empolgante porque o estresse celular é importante em uma série de doenças diferentes, incluindo câncer e neurodegeneração, "diz Salk Professor Alan Saghatelian, co-autor correspondente do estudo. "Ao compreender os mecanismos por trás dessas doenças, achamos que teremos uma chance melhor de tratá-los. "

O estudo começou quando o pesquisador de pós-doutorado Salk e primeiro autor Qian Chu detectou PIGBOS nas mitocôndrias, pequenas organelas que potencializam funções celulares importantes. Chu se perguntou qual poderia ser o papel dos PIGBOS. Ele sabia que não seria fácil encontrar a resposta. Os pesquisadores haviam notado anteriormente o gene que poderia codificar para PIGBOS, mas ninguém sabia onde encontrar a proteína ou o que ela fazia nas células.

Foi quando a equipe entrou em contato com o autor co-correspondente Uri Manor, diretor do Waitt Advanced Biophotonics Core Facility em Salk. A equipe de Manor usa ferramentas como marcadores de proteínas fluorescentes para localizar proteínas e ver o que estão fazendo nas células.

"Só agora temos realmente ferramentas sofisticadas para sondar as interações entre as proteínas e ver como elas funcionam e como são reguladas, "diz Manor.

Mas Manor se deparou com um obstáculo ao tentar prender uma etiqueta comum, chamada proteína fluorescente verde (GFP), para PIGBOS. A microproteína era muito pequena em relação ao tamanho do GFP. A equipe de Manor resolveu esse problema tentando uma abordagem menos comum chamada split GFP, onde eles fundiram apenas uma pequena parte do GFP, chamado de fita beta, para PIGBOS.

Afinal, os pesquisadores puderam ver o PIGBOS e estudar como ele interagia com outras proteínas. À medida que mapeavam a localização do PIGBOS, eles perceberam que ele fica na membrana externa da mitocôndria, pronto para fazer contato com proteínas em outras organelas. Eles ficaram surpresos ao ver PIGBOS interagindo com uma proteína chamada CLCC1, que faz parte de uma organela chamada retículo endoplasmático (RE).

"O PIGBOS é como uma conexão para ligar mitocôndrias e ER juntos, "diz Chu." Não tínhamos visto isso antes nas microproteínas - e é raro apenas nas proteínas normais. "

Os pesquisadores descobriram que o PIGBOS realmente se comunica com o CLCC1 para regular o estresse no ER. Sem PIGBOS, o ER é mais propenso a sofrer estresse, o que leva a uma cadeia de eventos em que a célula tenta eliminar as proteínas prejudiciais deformadas (chamada de resposta da proteína não dobrada). Se a célula não consegue descartar essas proteínas, ele iniciará uma sequência de autodestruição e morrerá.

Os cientistas não esperavam ver um papel para uma proteína mitocondrial na resposta da proteína desdobrada. Esta nova compreensão do PIGBOS abre a porta para futuras terapias que podem ter como alvo o estresse celular.

"Daqui para frente, podemos considerar como o PIGBOS está envolvido em doenças como o câncer, "diz Chu." Em pacientes com câncer, o pronto-socorro está mais estressado do que em uma pessoa normal, portanto, a regulação do estresse de ER pode ser um bom alvo. "

Os pesquisadores estão interessados ​​em estudar os papéis de outras proteínas mitocondriais no estresse ER, e na exploração de como PIGBOS funciona em um modelo animal. A equipe também está avançando na caracterização da vasta biblioteca de microproteínas que podem ser cruciais na biologia celular.

"As microproteínas representam um campo incipiente, "diz Saghatelian." Mas eu acho que este trabalho realmente impactou nossa compreensão do impacto que as microproteínas podem ter na bioquímica e na biologia celular. "

Manor acrescenta, "O PIGBOS representa um de um conjunto limitado de microproteínas que qualquer um já se esforçou para caracterizar. E, vejam só, ele realmente tem um papel muito importante."