Em um avanço que pode levar a novos tratamentos para uma variedade de doenças, Os pesquisadores do MIT desenvolveram uma nova maneira de entregar o RNA mensageiro (mRNA) às células.

RNA mensageiro, um grande ácido nucleico que codifica a informação genética, pode direcionar as células para produzir proteínas específicas. Ao contrário do DNA, O mRNA não é inserido permanentemente no genoma de uma célula, portanto, ele poderia ser usado para produzir uma proteína terapêutica que é necessária apenas temporariamente. Também pode ser usado para produzir proteínas de edição de genes que alteram o genoma de uma célula e depois desaparecem, minimizar o risco de efeitos fora do alvo.

Como as moléculas de mRNA são tão grandes, os pesquisadores têm dificuldade em projetar maneiras de colocá-los com eficiência dentro das células. Também tem sido um desafio entregar mRNA a órgãos específicos do corpo. A nova abordagem do MIT, que envolve o empacotamento de mRNA em polímeros chamados amino-poliésteres, aborda ambos os obstáculos.

"Estamos entusiasmados com o potencial dessas formulações para entregar mRNA de uma maneira segura e eficaz, "diz Daniel Anderson, professor associado do Departamento de Engenharia Química do MIT e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer e do Instituto de Engenharia Médica e Ciência (IMES) do MIT.

Anderson é o autor sênior do artigo, que aparece no jornal Materiais avançados . Os principais autores do artigo são o pós-doutorando do MIT Piotr Kowalski e o ex-aluno visitante de graduação Umberto Capasso Palmiero, do Politécnico de Milão. Outros autores são pesquisador associado Yuxuan Huang, pós-doutorado Arnab Rudra, e o professor do Instituto David H. Koch, Robert Langer.

Controle de polímero

As células usam mRNA para transportar instruções de construção de proteínas do DNA para os ribossomos, onde as proteínas são montadas. Ao entregar mRNA sintético às células, os pesquisadores esperam ser capazes de estimular as células a produzir proteínas que poderiam ser usadas no tratamento de doenças. Os cientistas desenvolveram alguns métodos eficazes para a entrega de moléculas de RNA menores, e vários desses materiais mostraram potencial em ensaios clínicos.

A equipe do MIT decidiu empacotar o mRNA em novos polímeros chamados amino-poliésteres. Esses polímeros são biodegradáveis, e ao contrário de muitos outros polímeros de entrega, eles não têm uma carga positiva forte, o que pode torná-los menos propensos a danificar as células.

Para criar os polímeros, os pesquisadores usaram uma abordagem que lhes permite controlar as propriedades do polímero, como seu peso molecular. Isso significa que a qualidade dos polímeros produzidos será a mesma em cada lote, o que é importante para a transição clínica e muitas vezes não é o caso com outros métodos de síntese de polímero.

"Ser capaz de controlar o peso molecular e as propriedades do seu material ajuda a ser capaz de fazer nanopartículas com qualidades semelhantes de forma reproduzível, e produzir carreadores a partir de blocos de construção biocompatíveis poderia reduzir sua toxicidade, "Capasso Palmiero diz.

"Torna a tradução clínica muito mais difícil se você não tem controle sobre a reprodutibilidade do sistema de entrega e os produtos de degradação liberados, que é um desafio para a entrega de ácido nucleico à base de polímero, "Kowalski diz.

Para este estudo, os pesquisadores criaram uma biblioteca diversificada de polímeros que variavam na composição do núcleo do aminoálcool e dos monômeros de lactona. Os pesquisadores também variaram o comprimento das cadeias de polímero e a presença de cadeias laterais de átomos de carbono nas subunidades da lactona.

Depois de criar cerca de três dúzias de polímeros diferentes, os pesquisadores os combinaram com lipídios, que ajudam a estabilizar as partículas, e mRNA encapsulado nas nanopartículas.

Em testes em ratos, os pesquisadores identificaram várias partículas que poderiam efetivamente entregar mRNA às células e induzi-las a sintetizar a proteína codificada pelo mRNA. Para sua surpresa, eles também descobriram que várias das nanopartículas pareciam se acumular preferencialmente em certos órgãos, incluindo o fígado, pulmões, coração, e baço. Esse tipo de seletividade pode permitir que os pesquisadores administrem terapias específicas em determinados locais do corpo.

"É um desafio alcançar a entrega de mRNA específico de tecido, "diz Yizhou Dong, professor associado de farmácia e química farmacêutica na Ohio State University, que não participou da pesquisa. "As descobertas neste relatório são muito empolgantes e fornecem novos insights sobre as características químicas dos polímeros e suas interações com diferentes tecidos in vivo. Esses novos nanomateriais poliméricos facilitarão a entrega sistêmica de mRNA para aplicações terapêuticas."

Doença de alvo

Os pesquisadores não investigaram o que faz diferentes nanopartículas irem para diferentes órgãos, mas eles esperam estudar melhor essa questão. As partículas que visam especificamente diferentes órgãos podem ser muito úteis para o tratamento de doenças pulmonares, como hipertensão pulmonar, ou para a entrega de vacinas às células do sistema imunológico no baço, Kowalski diz. Outra aplicação possível é usar as partículas para entregar o mRNA que codifica as proteínas necessárias para a técnica de edição de genoma conhecida como CRISPR-Cas9, que pode fazer adições ou exclusões permanentes no genoma de uma célula.

O laboratório de Anderson está agora trabalhando em colaboração com pesquisadores da Universidade Politécnica de Milão na próxima geração desses polímeros na esperança de melhorar a eficiência da entrega de RNA e aumentar a capacidade das partículas de atingir órgãos específicos.

"Definitivamente, há um potencial para aumentar a eficácia desses materiais por meio de modificações adicionais, e também há potencial para encontrar partículas com especificidade de órgão diferente, estendendo a biblioteca, "Kowalski diz.

Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.