p Uma equipe internacional chefiada por Óscar Llorca no Centro Nacional de Pesquisa do Câncer da Espanha (CNIO), e o grupo liderado por Sebastian Geibel na Universidade de Würzburg (Alemanha), relatam um modelo 3D preciso do mecanismo usado pela bactéria Mycobacterium tuberculosis para bloquear a resposta imune ao infectar um organismo. p Esta descoberta tão esperada foi publicada em Natureza . Em uma época em que as bactérias estão desenvolvendo cada vez mais resistência aos antibióticos, acabar com a epidemia de tuberculose é uma das questões de saúde mais urgentes dos Objetivos de Desenvolvimento Sustentável estabelecidos pela Organização das Nações Unidas (ONU) para o ano de 2030.

p A tuberculose é uma doença infecciosa com alta taxa de mortalidade:é uma das 10 principais causas de morte em todo o mundo, e afeta especialmente pessoas com AIDS e outras imunodeficiências. De acordo com dados da OMS, 10 milhões de pessoas contraíram tuberculose em 2017 em todo o mundo, e 1,6 milhões morreram. Uma vez que o tratamento atual está em uso há 40 anos e novas cepas resistentes a antibióticos da doença estão surgindo, a necessidade de novas estratégias terapêuticas é urgente.

p Bactérias contra o sistema imunológico

p Quando um organismo é infectado por M. tuberculosis, o sistema imunológico lança uma resposta complexa para destruí-lo. A bactéria desenvolveu vários mecanismos sofisticados para minar o sistema imunológico. A bactéria usa um sistema de secreção - um complexo de proteínas localizado em sua membrana - para injetar certos fatores de virulência nas células do sistema imunológico. Esses fatores são moléculas que paralisam a resposta defensiva das células do sistema imunológico para que as bactérias tenham rédea solta para continuar infectando o corpo.

p A estrutura e mecanismo de operação do sistema de secreção do M. tuberculosis, chamado T7SS (sistema de secreção tipo VII), não foi estudado em detalhes. Até agora, apenas informações estruturais de muito baixa resolução foram obtidas, que apresentava uma estrutura em forma de hexâmero (estrela de seis pontas) cujo centro funciona como um canal através do qual a bactéria ejeta os fatores de virulência. A falta de informação sobre o T7SS e seu funcionamento em nível atômico tem impedido o avanço na realização de novas estratégias terapêuticas contra a tuberculose a partir do ataque ao sistema de secreção.

p Agora, pesquisadores Óscar Llorca e Ángel Rivera-Calzada do CNIO, que contribuíram com sua experiência em microscopia crioeletrônica (crio-EM) e processamento de imagem digital, e Sebastian Geibel e Nikolaos Famelis da Universidade de Würzburg, especialistas em sistemas de secreção bacteriana, forças combinadas para desvendar esse quebra-cabeça. Eles já descreveram o T7SS no nível atômico. Os pesquisadores trabalharam com uma bactéria muito semelhante, M. smegmatis, que é usado em pesquisas como um modelo para estudar M. tuberculosis e que compartilha o mesmo sistema de secreção com ele. O trabalho mostrou que o T7SS é uma nanomáquina sofisticada na qual várias proteínas cooperam para injetar os fatores de virulência produzidos pela bactéria nas células do sistema imunológico.

p Rumo a uma nova geração de drogas

p Desenvolvimentos recentes transformaram o crio-EM em uma tecnologia extremamente poderosa que permite imagens de alta resolução de estruturas moleculares. Essa técnica acelera a obtenção de informações estruturais que, de outra forma, exigiriam grandes volumes da amostra ou sua cristalização. Com esta técnica, a biologia molecular e a biomedicina estão dando um grande salto qualitativo que deverá revolucionar o desenvolvimento de tratamentos de doenças.

p Nesse artigo, os pesquisadores identificaram todos os componentes do T7SS, e elucidou a função de alguns deles que permaneceram desconhecidos. Eles também modelaram sua estrutura tridimensional e propuseram um mecanismo operacional.

p "Pudemos ver que os componentes que até agora pareciam borrados com outras técnicas são, na verdade, elementos que estão em movimento constante, "explica Llorca." Assim, vimos que o hexâmero de T7SS é composto de um subcomplexo de 4 proteínas e que 6 cópias idênticas desse subcomplexo são necessárias para formar a estrela de seis pontas em torno de um poro central, através da qual são ejetados os fatores de virulência que bloqueiam a resposta defensiva do organismo infectado. "Posteriormente, o mecanismo proposto foi testado pelo grupo da Universidade de Würzburg usando versões mutadas do sistema.

p O sistema usado pelo grupo alemão para testar o mecanismo também é de grande interesse para a comunidade de pesquisadores. “Será muito útil testar o efeito de novas moléculas dirigidas contra este mecanismo de secreção, que as bactérias do gênero Mycobacterium precisam para realizar a infecção com sucesso, "explica Rivera-Calzada.

p Este estudo multidisciplinar abre um novo campo para explorar doenças causadas por infecções bacterianas, já que conhecer as estruturas tridimensionais dos sistemas de secreção bacteriana permitirá explorar novos compostos que bloqueiam a secreção. Nas próximas etapas desta pesquisa, a equipe do CNIO e da Universidade de Würzburg tentará estudar com mais profundidade como ocorre o processo de secreção no Mycobacterium para abrir caminho para o desenho de moléculas que possam bloqueá-lo.