Os cientistas da Rice University desenvolveram e avaliaram análogos de potentes agentes antitumorais conhecidos como epotilonas usando designs e métodos que melhoram suas propriedades biológicas e simplificam sua fabricação.

As substâncias introduzidas pelo químico orgânico sintético de Rice K.C. Os Nicolaou são semelhantes ao paclitaxel em seu mecanismo de combate ao câncer, a droga pela qual ele é mais conhecido, mas têm propriedades superiores. Alguns compostos das dezenas de variações que os cientistas criaram exibem citotoxicidades potentes contra certas células cancerosas, incluindo uma linha celular resistente a drogas, Nicolaou disse.

O novo estudo de pesquisa é descrito este mês no Jornal da American Chemical Society .

Como a família dos taxanos (da qual o paclitaxel é membro), as epotilonas evitam que as células cancerosas se dividam ao interferir nas proteínas tubulinas que formam os microtúbulos esqueléticos das células. Testes com câncer de rim e duas linhas de células de sarcoma uterino humano, um com multirresistência, mostraram que 10 desses novos compostos eram impressionantemente potentes contra todas as três linhas de células, os pesquisadores relataram.

"Este é outro exemplo de um tema maior em nossa pesquisa, o da síntese do complexo, produtos naturais raros e seus análogos para investigações biológicas, "Nicolaou disse." Nosso trabalho é direcionado para a descoberta e desenvolvimento de medicamentos em colaboração com empresas de biotecnologia e farmacêuticas, particularmente na área do câncer. "

Os medicamentos são variações da epotilona B, um produto natural isolado de Sorangium cellulosum, bactérias viscosas que vivem no solo. Nicolaou e seus colegas alcançaram a síntese total de vários dos produtos naturais e substâncias relacionadas no passado, mas esses compostos se mostraram muito tóxicos para serem usados ​​como drogas anticâncer, ele disse.

"Esses novos resultados são significativos porque representam a descoberta de uma série de variações mais potentes do produto natural como agentes citotóxicos contra células cancerosas, "Nicolaou disse." Isso coloca esses membros da classe da epotilona dentro da faixa de adequação como cargas úteis para conjugados anticorpo-droga, um novo paradigma para a terapia direcionada do câncer. "

Tão importante quanto, ele disse, é a capacidade do laboratório de adicionar "alças" químicas às moléculas que permitem que elas se liguem a sistemas de entrega de drogas, como anticorpos específicos do câncer.

Nicolaou comparou a reconfiguração da epotilona B, o material inicial para sua síntese, com o transplante de partes do corpo, enquanto ele e sua equipe substituíam componentes na molécula para tornar os análogos projetados mais eficazes.

“A estratégia que desenvolvemos para sintetizá-los pode ser descrita como uma espécie de cirurgia química, "disse ele." O motivo estrutural mais importante que introduzimos nessas novas moléculas é o anel de três membros contendo um átomo de nitrogênio, uma porção chamada aziridina. "A importância do anel aziridina ainda não está clara, ele disse, mas pode servir como uma alça para anexar a molécula a um anticorpo por meio de um ligante.

"O outro motivo estrutural, a chamada cadeia lateral com um nitrogênio básico incorporado em uma posição estratégica, foi alcançado através de novas extensões e melhorias desenvolvidas em nossos laboratórios da reação HWE (Horner-Wadsworth-Emmons) anteriormente conhecida, "Nicolaou disse." A reação HWE é um processo importante para fazer ligações olefínicas (ligações duplas carbono-carbono) estereosseletivamente. "

Segundo ele, a nova linha de pesquisa foi viabilizada pelo trabalho do colega de Rice, László Kürti, que com sua equipe desenvolveu uma "reação poderosa" que ofereceu um simples, método escalonável e rápido para sintetizar anéis de aziridina a partir de olefinas. Essa pesquisa liderada por Kürti, em seguida, da University of Texas Southwestern Medical Center, John Falck da Southwestern e Daniel Ess da Brigham Young University foram relatados em Ciência em 2014.