Químicos da Universidade de Basel conseguiram sintetizar dois produtos naturais complexos do grupo das ditiodicetopiperazinas (DTPs). Por esta, eles empregaram uma nova estratégia baseada na "ativação do vínculo C-H, "resultando em uma rota curta e de alto rendimento. Na edição mais recente do Jornal da American Chemical Society , os pesquisadores descrevem seu novo conceito para a síntese total de Epicoccin G e Rostratin A.

Certos microorganismos, como fungos, são uma fonte rica de metabólitos secundários, que apresentam grande potencial em aplicações medicinais. De particular interesse entre esses metabólitos secundários são as ditiodiocetopiperazinas (DTPs), pois possuem uma variedade de atividades biológicas interessantes que podem ser usadas no desenvolvimento de novos medicamentos para a malária ou o câncer. Contudo, apesar dos extensos esforços na última década, relativamente poucas sínteses totais dessas moléculas foram concluídas e obter as quantidades necessárias para uma investigação mais aprofundada permanece um alvo desafiador.

O Professor Olivier Baudoin e o primeiro autor Pierre Thesmar, do Departamento de Química da Universidade de Basel, agora tiveram sucesso no desenvolvimento de uma síntese eficiente e escalonável de dois desses produtos naturais estruturalmente desafiadores.

Ativação da ligação C – H como uma nova estratégia sintética

A rota de síntese utilizada pela equipe de Basel empregou uma nova estratégia para a construção do sistema de anéis envolvendo um método conhecido como "ativação de ligação C-H, "que nos últimos anos se tornou uma ferramenta sintética valiosa. Nesta etapa fundamental, dois anéis são formados simultaneamente por uma reação dupla na qual uma ligação carbono-hidrogênio (ligação C-H) é clivada e uma ligação carbono-carbono (ligação C-C) formada. Esta rota permite o acesso eficiente a um intermediário comum em quantidades de multigramas de baixo custo, materiais de partida disponíveis comercialmente.

Este intermediário foi então convertido no primeiro DTP natural, Epicoccin G, em sete etapas adicionais. Em comparação com a síntese anterior única total da mesma molécula, a síntese atual exibe 14 etapas em vez de 17, e um rendimento geral muito maior de 19,6 por cento em vez de 1,5 por cento.

Próximo desafio:Rostratina A

Após a síntese bem-sucedida de Epicoccin G, a equipe de pesquisa se aventurou a sintetizar a Rostratina A, um DTP natural relacionado, pela primeira vez e em maior escala. Esta molécula exibe uma série de elementos estruturais assustadores que necessitaram de uma adaptação significativa do jogo final da síntese. Depois de muita experimentação, otimização de cada etapa e validação das quantidades de multigramas, A rostratina A foi sintetizada em uma escala de 500 mg. Geral, esta síntese total foi concluída em 17 etapas e com um alto rendimento geral de 12,7 por cento.

A nova estratégia revela o alto potencial do método de ativação da ligação C – H no campo da síntese de produtos naturais. Em uma próxima etapa, os pesquisadores pretendem sintetizar outros DTPs naturais e seus análogos, a fim de conduzir estudos mais avançados e avaliar melhor o potencial medicinal.