Os micróbios são bem conhecidos entre os biólogos como engenheiros mestres de pequenas moléculas úteis, e há muitos truques em seu comércio. Quando pesquisadores da Universidade de Illinois examinaram mais de perto como um micróbio conhecido faz um conhecido produto natural, eles foram recompensados ​​com a descoberta de um truque bioquímico completamente desconhecido.

G. William Arends Professor de Biologia Molecular e Celular na Universidade de Illinois William Metcalf conduziu o estudo com a então pesquisadora de pós-doutorado Elizabeth (Betsy) Parkinson. Parkinson é agora professor assistente de química na Purdue University. Metcalf, Parkinson e co-autores relataram seu trabalho, que foi apoiado pelo NIH, no Nature Chemical Biology .

O trabalho começou com uma surpresa:os pesquisadores começaram a explorar como seu micróbio de interesse, Streptomyces lavendulae, cria uma substância química chamada fosmidomicina. A equipe estava interessada em como este composto é criado em parte porque é um antimicrobiano eficaz contra a malária, uma doença transmitida por mosquitos que mata centenas de milhares de pessoas todos os anos. Como esperado, S. lavendulae produziu um composto que matou micróbios - mas não foi a fosmidomicina.

"A pesquisa de coisas mais interessante é quando você faz uma pergunta e obtém uma resposta completamente inesperada, "Metcalf disse." Algo saiu como esperávamos; isso é ótimo!"

Mais surpresas se seguiram. A equipe rastreou o poder de matar da bactéria até a produção de uma molécula intimamente relacionada, desidrofosmidomicina, um produto natural conhecido que pode até ser ligeiramente melhor do que a fosmidomicina para o tratamento da malária. Contudo, os genes que S. lavendulae estava usando para fazer desidrofosmidomicina eram completamente diferentes daqueles vistos em outros micróbios.

"É muito semelhante a outra classe de molécula em que trabalhamos no passado, virtualmente de forma idêntica, quimicamente e estruturalmente, mas a via biossintética e os genes são completamente diferentes, "Disse Metcalf." Que se você pensar sobre a evolução e como você chegou lá, isso é fascinante, que essas moléculas são tão boas que a natureza as descobriu independentemente várias vezes. "

Os micróbios desenvolvem a capacidade de fazer produtos naturais como a fosmidomicina e a desidrofosmidomicina para ajudá-los a superar os micróbios vizinhos por espaço e recursos. Cada produto natural é produzido quimicamente por uma série de proteínas chamadas enzimas, que se revezam ajustando a molécula em crescimento adicionando ou removendo átomos para mudar sua forma e atividade. Os genomas microbianos estão espalhados por grupos de genes que codificam essas enzimas, com um cluster contendo tipicamente todos os genes necessários para fazer um produto natural.

O laboratório de Metcalf e outros pesquisadores do Instituto Carl R. Woese de Biologia Genômica da Universidade de Illinois desejam explorar a relação entre os produtos naturais microbianos e os agrupamentos de genes que permitem sua produção. Ao aprender a reconhecer quais genes levam a quais tipos de produtos, eles esperam usar o sequenciamento do genoma para acelerar a descoberta de novos produtos naturais que, como a fosmidomicina e moléculas relacionadas, pode ter propriedades terapêuticas importantes.

Metcalf ficou particularmente animado ao ver um tipo familiar de molécula sendo feito por um agrupamento de genes desconhecido.

“O termo técnico é evolução convergente para um produto químico, "Metcalf disse." E isso diz a você. . . que é uma molécula muito boa. Ele faz o que a natureza quer:é um antibacteriano e também mata parasitas, como malária e plantas, como ervas daninhas, ele realmente tem muitos usos. É totalmente atóxico para os seres humanos, que é bom."

Os pesquisadores se aprofundaram nos detalhes do novo agrupamento de genes e nas reações químicas facilitadas por suas enzimas. Eles reconstruíram e confirmaram experimentalmente uma série de etapas que vão desde os "ingredientes" iniciais até o produto acabado.

"Então, por que você se preocupa com a forma como as moléculas como esta são feitas?... Um caminho de bioengenharia realmente bom, é a maneira mais barata de fazer qualquer coisa, "Disse Metcalf." Isso oferece outra rota para a mesma molécula, que pode ser uma rota mais eficiente, pode ser uma rota mais barata, que ainda não foi explorado. "

O destaque da via recém-descoberta foi uma enzima codificada pelo gene dfmD. Seu nome, uma reminiscência de um número de telefone de biblioteca e escolhido pelos pesquisadores para indicar sua posição no agrupamento de genes produtores de desidrofosmidomicina, desmente a novidade da reação química que a enzima facilita.

"Você quebra duas ligações carbono-nitrogênio, você reforma uma ligação carbono-carbono, e você oxida outra ligação carbono-carbono. E você faz tudo em uma única etapa, "Disse Metcalf. Em outras palavras, a enzima quebra um pedaço da molécula maior, vira ao redor, reconecta-o, e ajusta o produto resultante, tudo em uma única ação contínua, análogo a uma pessoa mudando as configurações dos assentos em um comercial de minivan.

"Em termos mais simples, o que o dfmD está fazendo é uma reação química que não é fácil de imaginar, número um, apenas com base nos primeiros princípios da química; e número dois, que nunca foi observado na natureza antes, "Disse Metcalf." Porque isso está fazendo algo radicalmente diferente, acrescenta a esse corpo de conhecimento para que, quando olhamos para novos caminhos, podemos pensar sobre como eles podem funcionar. "