Depressão grave, obesidade e dor crônica estão todas ligadas aos efeitos de uma proteína, denominado "proteína de ligação FK506 51, "ou FKBP51. Até agora, esforços para inibir esse alvo têm sido prejudicados pela dificuldade de encontrar algo específico o suficiente para fazer o trabalho e não afetar proteínas semelhantes. Agora, um grupo de pesquisa desenvolveu um composto altamente seletivo que pode bloquear efetivamente o FKBP51 em camundongos, aliviar a dor crônica e ter efeitos positivos sobre a obesidade induzida por dieta e humor. O novo composto também pode ter aplicações no alcoolismo e no câncer cerebral.

Os pesquisadores apresentarão seus resultados hoje no Encontro e Exposição Nacional da American Chemical Society (ACS) na primavera de 2019.

"A proteína FKBP51 desempenha um papel importante na depressão, obesidade, diabetes e estados de dor crônica, "diz Felix Hausch, Ph.D., investigador principal do projeto. "Desenvolvemos o primeiro altamente potente, inibidor FKBP51 altamente seletivo, chamado SAFit2, que agora está sendo testado em ratos. A inibição de FKBP51 poderia, portanto, ser uma nova opção terapêutica para tratar todas essas condições. "

Hausch, que está na Universidade Técnica de Darmstadt, iniciou o projeto quando foram publicados estudos ligando a proteína à depressão. "Fiquei intrigado com o papel regulador peculiar que parecia desempenhar nas células, "ele diz." E havia um produto natural conhecido que poderia servir como ponto de partida. Coletivamente, esta parecia uma proteína interessante para trabalhar. "

FKBP51 é expresso em vários lugares por todo o corpo, como o cérebro, tecido e gordura do músculo esquelético. Ele também tem vários efeitos. Por exemplo, a proteína pode restringir a absorção de glicose e o escurecimento da gordura, para que o corpo armazene gordura em vez de queimá-la. Também afeta as respostas ao estresse. Então, Hausch e seus colegas descobriram que o bloqueio dessa proteína pode ser a chave para o desenvolvimento de medicamentos para tratar uma variedade de doenças.

Mas FKBP51 se parece muito com seu primo de proteína mais próximo, FKBP52. "Essas duas proteínas são muito semelhantes em estrutura, mas eles estão fazendo coisas opostas nas células, "Diz Hausch." Temos uma situação yin-yang. A seletividade entre essas duas proteínas é considerada crucial, mas isso é difícil de conseguir, uma vez que as duas proteínas são muito semelhantes. Descobrimos que o FKBP51 pode mudar sua forma de uma forma que o FKBP52 não pode, e isso permitiu o desenvolvimento de inibidores altamente seletivos. "

Os pesquisadores agora usaram técnicas de ressonância magnética nuclear para detectar um local de ligação anteriormente oculto em FKBP51. A abordagem pode ajudar outros pesquisadores a identificar locais de ligação "crípticos" semelhantes em alvos de drogas desafiadores no futuro, Diz Hausch.

Sua equipe agora está testando o SAFit2, o principal inibidor FKBP51 que desenvolveram a partir desses estudos, em animais. "Na verdade, ajuda os ratos a lidar melhor com situações estressantes, "Diz Hausch. Em ratos, SAFit2 reduziu os níveis de hormônio do estresse, promoveu um enfrentamento mais ativo do estresse, era sinérgico com antidepressivos, protegido contra ganho de peso, ajudou a normalizar os níveis de glicose e reduziu a dor em três modelos animais.

De acordo com Hausch, muito mais precisa ser feito para levar os inibidores de FKBP1 ao ponto em que eles possam ser usados ​​como uma molécula de droga em testes em humanos. Enquanto isso, a equipe também está explorando os inibidores FKBP51 em outras aplicações. Até aqui, o grupo conduziu uma série de estudos em camundongos sobre o envolvimento de FKBP51 no alcoolismo, mas os resultados ainda são preliminares. Além disso, Hausch aponta que certos tipos de tumores de glioblastoma superexpressam FKBP51. Ele espera que este resultado indique que os inibidores FKBP51 podem ser usados ​​no tratamento do câncer, quando os tumores dos pacientes sofrem mutação além da capacidade dos medicamentos atuais para tratá-los. "Podemos ser capazes de ressensibilizá-los a diferentes tipos de quimioterapia usando esses inibidores específicos, " ele diz.