Uma molécula de bloqueio de enzima pode estender a vida útil das lombrigas de Caenorhabditis elegans em até 45 por cento, em grande parte pela modulação de uma via biológica canabinoide, de acordo com um estudo de cientistas da Scripps Research.

Os cientistas, cujo trabalho foi publicado em 25 de março em Nature Chemical Biology , também mostraram que a via canabinóide de prolongamento da vida em C. elegans está relacionada de maneiras inesperadas às vias canabinóides encontradas em humanos e outros mamíferos.

"Este estudo revela um novo caminho de extensão da vida, mas de forma mais ampla, ele apresenta um método poderoso para a aplicação de sondas químicas a animais de laboratório, como vermes, para descobrir biologia que pode ser relevante para humanos, "diz o autor sênior do estudo Benjamin Cravatt, Ph.D., Professor e Gilula Chair de Biologia Química na Scripps Research.

Cravatt é conhecido por seu desenvolvimento de métodos avançados de "proteômica química" para estudar enzimas e as vias biológicas que elas regulam. No novo estudo, sua equipe implantou esses métodos para investigar o envelhecimento em lombrigas C. elegans. Os minúsculos vermes normalmente vivem apenas algumas semanas - em comparação com dois ou três anos para ratos de laboratório - tornando-os, em princípio, mais prático para estudos de tempo de vida.

Os estudos de tempo de vida usando vermes C. elegans geralmente envolvem a exclusão ou silenciamento de um determinado gene no estágio embrionário da vida para ver se isso estende a média de vida dos animais afetados. A abordagem da equipe Cravatt, por contraste, era usar compostos de pequenas moléculas para interromper as vias relacionadas a enzimas em vermes adultos, na esperança de que isso revele caminhos que regulam a longevidade.

"A beleza dessa abordagem é que quaisquer compostos que prolongam a vida útil que identificamos podem ser ferramentas úteis para estudar se os mesmos mecanismos e alvos também modulam o envelhecimento em mamíferos, "diz o co-autor do estudo Michael Petrascheck, Ph.D., professor associado do Departamento de Medicina Molecular da Scripps Research.

A equipe usou uma biblioteca de cerca de 100 desses compostos, todos conhecidos por inibir enzimas chamadas serina hidrolases em mamíferos. "Os processos metabólicos são muito importantes para determinar a taxa de envelhecimento e a expectativa de vida, e serina hidrolases são as principais enzimas metabólicas, então pensamos que havia uma boa chance de encontrar uma enzima importante relacionada ao envelhecimento desta forma, "diz a primeira autora do estudo, Alice Chen, um estudante de pós-graduação no laboratório Cravatt.

Depois de encontrar maneiras de fazer com que os compostos atravessem a dura pele externa dos vermes, Chen os testou em vermes que estavam 1 dia na idade adulta, e descobriram que alguns dos compostos aumentaram a vida útil média dos vermes em pelo menos 15%. 1, um composto carbamato denominado JZL184, estendeu a vida útil do verme em 45 por cento na dose ideal. Mais da metade dos vermes tratados com JZL184 ainda estavam vivos e aparentemente saudáveis ​​aos 30 dias, uma época em que praticamente todos os vermes não tratados morriam de velhice.

JZL184 foi originalmente desenvolvido pelo laboratório Cravatt como um inibidor da enzima monoacilglicerol lipase de mamíferos (MAGL), cujo trabalho normal inclui a quebra de uma molécula chamada 2-AG. Este último é um neurotransmissor importante e é conhecido como um canabinóide endógeno ("endocanabinóide") porque ativa um dos receptores atingidos pelo principal componente psicoativo da cannabis.

Curiosamente, no entanto, uma enzima MAGL correspondente não existe em vermes C. elegans, então o alvo de JZL184 nesses animais era um mistério. Chen logo descobriu, no entanto, que uma das principais enzimas-alvo para JZL184 em vermes era a amida hidrolase 4 de ácido graxo (FAAH-4). Embora FAAH-4 e MAGL não estejam relacionados em termos de suas sequências de aminoácidos ou dobras 3-D, mais experimentos revelados, surpreendentemente, que FAAH-4 em vermes faz o que MAGL faz em humanos e outros mamíferos:ele decompõe 2-AG.

2-AG tem sido associado ao envelhecimento em mamíferos; um estudo recente encontrou evidências de que seus níveis caem no cérebro de ratos idosos, provavelmente devido à maior atividade MAGL. Os resultados sugerem, então, que estudar a via FAAH-4/2-AG em vermes poderia um dia gerar estratégias de prolongamento da vida útil para humanos.

"Parece pelo menos plausível neste ponto que vermes e mamíferos tenham uma via de sinalização relacionada aos canabinóides que afeta a longevidade e, possivelmente, distúrbios relacionados ao envelhecimento, "Cravatt diz.

O estudo demonstra de forma mais geral como as bibliotecas de compostos de moléculas pequenas e técnicas de proteômica associadas podem ser usadas para revelar caminhos biológicos que animais de laboratório distantes do ponto de vista evolutivo, como vermes, têm em comum com os humanos.

"Em princípio, com esta abordagem, pode-se encontrar rapidamente um composto que tem um efeito biológico desejado e também encontrar o alvo através do qual ele atua, tudo em um organismo modelo vivo e relativamente complexo, "Cravatt diz.