Estudos de anticorpos monoclonais humanos isolados de sobreviventes de síndrome respiratória aguda grave induzida por coronavírus (SARS) ou síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) estão revelando táticas de defesa imunológica surpreendentes contra vírus fatais. Informações atômicas e moleculares sobre o funcionamento dos anticorpos altamente potentes podem fornecer informações para prevenir essas infecções pulmonares graves e às vezes fatais.

Atualmente, nenhuma vacina ou tratamento específico está disponível para qualquer um dos seis coronavírus que podem infectar humanos. Alguns desses coronavírus causam apenas sintomas semelhantes aos do resfriado comum, mas outros provocam pneumonias letais. Surtos mortais anteriores em vários países prenunciam a possibilidade de pandemias mediadas por coronavírus.

Adicionalmente, vigilância genética de coronavírus em morcegos, e o fato de que o coronavírus MERS circula naturalmente em camelos dromedários, sugerem que surtos anteriores podem não ser incidências incomuns. A barreira da espécie animal / humana provavelmente será cruzada novamente e levará a novos coronavírus emergentes no futuro.

Como parte das iniciativas de antecipação e preparação, grupos de pesquisa de doenças infecciosas estão tentando desenvolver um arsenal anti-coronavírus. Uma equipe internacional liderada por cientistas da UW Medicine está entre aqueles que tentam entender como os coronavírus SARS e MERS infectam humanos, e como sua presença provoca uma resposta do sistema imunológico. O grupo de pesquisa está particularmente interessado em como os anticorpos neutralizantes têm como alvo a maquinaria de invasão celular do coronavírus.

Suas descobertas mais recentes aparecem na edição online de 31 de janeiro de Célula . Os primeiros autores são Alexandra Walls e Xiaoli Xiong, e o autor principal e sênior é David Veesler, todos do Departamento de Bioquímica da University of Washington School of Medicine.

Os coronavírus têm pontas superficiais multifuncionais que reconhecem e se ligam a receptores na superfície de uma célula hospedeira. Eles então fundem o vírus e as membranas celulares. Eles usam essas glicoproteínas de pico triméricas como sua ferramenta de penetração molecular.

A glicoproteína de pico decora densamente a superfície dos coronavírus. As numerosas projeções lembram rebarbas em uma vagem. Os picos são a chave para a infectividade e patogenicidade do coronavírus. Eles são o alvo de anticorpos neutralizantes e o foco principal do projeto de vacinas de subunidades.

Estudos anteriores no laboratório Veesler da UW Medicine examinaram os estados estruturais que ocorrem no pico do coronavírus antes e depois da reação de fusão da membrana. Os pesquisadores viram grandes mudanças conformacionais na glicoproteína de pico. Detalhes sobre a ativação da cascata de fusão de membrana, Contudo, permaneceu obscuro.

Usando microscopia crioeletrônica e outras tecnologias poderosas, os pesquisadores compreenderam como os anticorpos monoclonais neutralizantes dos sobreviventes da SARS e MERS inibem os vírus em nível molecular. Suas descobertas também ajudaram a elucidar a natureza incomum da ativação da fusão da membrana do coronavírus.

Os pesquisadores descobriram que os anticorpos contra o coronavírus SARS e MERS bloquearam a interação dos picos do vírus com os receptores na membrana da célula hospedeira.

O anticorpo contra o coronavírus SARS também fez algo inesperado:ele imitou funcionalmente a ligação do receptor e induziu o pico a sofrer alterações conformacionais que levam à fusão da membrana. Este gatilho parece ser impulsionado por um mecanismo de catraca molecular.

"A descoberta é um exemplo sem precedentes de mimetismo funcional, "observaram os pesquisadores, "pelo qual um anticorpo ativa a fusão da membrana recapitulando a ação do receptor."

Este estudo usou imagens moleculares para caracterizar as estruturas das glicoproteínas de pico do coronavírus SARS e MERS em um complexo com seus respectivos anticorpos.

Os pesquisadores também forneceram um plano dos carboidratos que afetam as glicoproteínas de pico, no contexto de vírus inteiros. Os coronavírus usam essa estratégia para mascarar a parte vulnerável de seu aparelho de fusão para limitar o acesso do anticorpo a ela e expô-la apenas para realizar o reconhecimento e a infecção das células hospedeiras.