O químico Erik Van der Eycken da Universidade RUDN apresentou um novo método para a síntese de um grande grupo de compostos orgânicos poli-heterocíclicos complexos, que podem ter aplicações para novos produtos farmacêuticos. O pesquisador voltou-se para uma reação em duas etapas em que usou reagentes orgânicos baratos e catalisadores à base de ouro, o que lhe permitiu sintetizar até 28 novas moléculas. Esta abordagem irá expandir significativamente as bibliotecas de substâncias biologicamente ativas. O trabalho foi publicado em Química Orgânica e Biomolecular .

A busca por novos medicamentos geralmente não começa com os médicos, mas com químicos sintéticos. Eles procuram desenvolver as chamadas bibliotecas - uma série de substâncias orgânicas semelhantes que podem exibir atividade biológica. Não lidando com substâncias "individuais", mas com bibliotecas torna mais fácil isolar compostos altamente eficazes que podem ser ligeiramente diferentes de seus análogos menos eficazes, "vizinhos" na biblioteca.

"Diversas pequenas bibliotecas moleculares constituem uma parte significativa no processo de descoberta de drogas. Nas últimas décadas, o desenvolvimento da triagem de alto rendimento permitiu a avaliação biológica extremamente rápida de grandes coleções de pequenas moléculas orgânicas. Contudo, evidências crescentes agora sugerem que muitas coleções de compostos existentes são inadequadas na busca por novas entidades moleculares capazes de interagir com alvos biológicos complexos. Assim, a geração de diversas bibliotecas moleculares ainda está em alta demanda, "diz Van der Eycken.

Existem dificuldades em criar algumas dessas bibliotecas, por exemplo., para moléculas policíclicas com vários heteroátomos - nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. A maioria dos compostos conhecidos deste grupo exibe atividade biológica. Por exemplo, o grupo inclui vincamina, uma droga para estimular a circulação cerebral na demência, ou tsitsikammamin, um inibidor de topoisomerase, conhecido por seu efeito antimicrobiano e antimalárico. Contudo, não existe um método universal para a obtenção desses compostos, e para verificar sua ação farmacológica, é necessário chegar a um esquema de síntese particular e muitas vezes em vários estágios para cada um deles.

Van der Eycken desenvolveu um método que obtém compostos desse grupo usando apenas reagentes comuns e baratos. Para alcançar isto, o químico escolheu a reação Ugi multicomponente para o primeiro estágio do esquema. Esta reação combina quatro moléculas orgânicas simples em uma única estrutura. Isso ajudou Van der Eycken a obter uma molécula policíclica aromática com vários heteroátomos de indol, pirrole, benzotiofeno ou furano.

A próxima etapa no esquema proposto foi a reação de desaromatização, isso é, a saturação de ligações duplas no anel de benzeno combinada com espirociclização, ou seja, a formação de estruturas em anel dentro da molécula na qual um átomo de carbono pertence a vários ciclos ao mesmo tempo. Van der Eycken usou esse estágio principal para tais compostos pela primeira vez.

Ele conseguiu selecionar o catalisador e a temperatura sob a qual a aromaticidade é quebrada em estruturas heterocíclicas aromáticas, e os locais da extremidade oposta da molécula complexa estão ligados a vários átomos de carbono. No total, o químico verificou 15 catalisadores com composição semelhante à base de cloreto de ouro, e um deles possibilitou um rendimento de 53 a 98 por cento, dependendo da estrutura das substâncias reagentes. A temperatura de síntese ideal era de 70 a 110 graus, e o tempo de síntese foi de duas a 30 horas.

O esquema proposto é mais bem utilizado para a obtenção de compostos nos quais os anéis não contêm nenhum grupo lateral, ou em que tais grupos têm uma estrutura aromática. Mas, uma vez que o grupo lateral acetil geralmente interrompe a reação, ele pode ser usado como um elemento de proteção em tal esquema. No total, o químico sintetizou 28 compostos, cada um dos quais tem a estrutura policíclica necessária, que expande significativamente a biblioteca de candidatos a medicamentos e substâncias biologicamente ativas.

"Nosso protocolo recém-desenvolvido permite a construção rápida de bibliotecas de compostos poli-heterocíclicos semelhantes a produtos naturais complexos e orientados para a diversidade em um alto nível de átomo e etapas econômicas, que aparece como uma ferramenta emergente para triagem de alto rendimento na descoberta de drogas / chumbo. As complexas bibliotecas moleculares pequenas geradas serão usadas para triagem de alto rendimento, "Erik Van der Eycken diz.