Os fatores de crescimento são ligantes que desempenham papéis importantes no corpo - eles são responsáveis ​​pela regeneração do tecido, cicatrização de feridas, e a manutenção e crescimento das células. A estimulação de vias dependentes do fator de crescimento é, portanto, uma estratégia terapêutica importante para promover a regeneração de tecidos devido a lesões e doenças. Usar substitutos sintéticos de fatores de crescimento é o principal método para estimular artificialmente as vias desejadas. Contudo, Os substitutos sintéticos muitas vezes não são tão eficientes e abrangentes na indução das mudanças biológicas necessárias. Kunio Matsumoto da Universidade de Kanazawa e colegas criaram recentemente um substituto para um desses fatores de crescimento, que produz uma resposta biológica comparável.

O fator de crescimento de hepatócitos (HGF) se liga e ativa um receptor conhecido como MET (Fig. 1). Em outras palavras, HGF é um ligante nativo para o receptor MET. O receptor MET é uma proteína transmembrana. Após a ligação extracelular de HGF à região extracelular de MET, o emparelhamento dos receptores (denominado 'dimerização') ocorre, que permite a alteração química intracelular dos receptores (denominada 'fosforilação'). A fosforilação deste receptor significa ativação do receptor, que desencadeia a ativação das vias de transdução de sinal biológico intracelular, levando a uma variedade de respostas biológicas nas células.

Para imitar as ações do HGF, os pesquisadores criaram uma molécula de peptídeo macrocíclico (aMD5-PEG11) que ativa o receptor MET (fig. principal). Esta molécula é composta por dois peptídeos macrocíclicos quimicamente reticulados. Essas moléculas cíclicas são flexíveis em estrutura e podem ligar e ativar MET. Além disso, aMD5-PEG11 acopla em uma região diferente de MET do que HGF; Portanto, o aMD-PEG11 e o HGF não competem diretamente pelo MET e anulam os efeitos um do outro. Se aMD-PEG11 também induziu essas mudanças estruturais, foi então avaliado em dois tipos diferentes de células humanas. aMD-PEG11 induziu a mesma extensão de acoplamento / dimerização e fosforilação do receptor MET em uma capacidade comparável ao HGF.

Se as mudanças estruturais induzidas por HGF e aMD5-PEG11 foram semelhantes, mas eram os efeitos biológicos semelhantes, também? A ativação de MET por HGF induz a migração de células. Esta migração também foi observada por aMD-PEG11. A ativação de MET por HGF também resulta na ativação de outras proteínas de sinalização, como AKT e ERK. aMD-PEG11 também teve efeitos comparáveis ​​na ativação dessas moléculas. Esses efeitos foram cancelados quando um inibidor específico para MET foi adicionado, indicando que esses efeitos foram definitivamente resultados da ativação de MET induzida por aMD-PEG11 ou HGF.

A ativação de um conjunto de genes é responsável por funções biológicas específicas. Quando os genes ativados por aMD-PEG11 e HGF foram analisados, respectivamente, durante a tubulogênese 3-D em células renais humanas induzidas por aMD5-PEG11 e HGF, alterações nos perfis de expressão gênica foram amplamente sobrepostos e comparáveis ​​entre HGF e aMD5-PEG11. Como a tubulogênese 3-D por HGF em células renais implica construção / desenvolvimento e reconstrução / regeneração de um rim funcional, a capacidade comparável entre HGF e aMD5-PEG11 para induzir perfis de expressão gênica sugere que aMD5-PEG11 pode facilitar a regeneração do rim em um potencial comparável ao HGF (Fig. 2).

Vários fatores de crescimento têm sido usados ​​como drogas biológicas fabricadas pela produção de proteínas recombinantes. Este estudo relatou um ligante artificial sintético que induziu efeitos químicos e biológicos equivalentes a um ligante natural. Não só os ligantes artificiais são relativamente mais baratos de produzir, mas muitas vezes seu tamanho menor leva a uma maior permeabilidade no corpo. "Os agonistas do receptor MET artificial, como os peptídeos macrocíclicos, têm potencial para serem desenvolvidos como novos fármacos biológicos fabricados por síntese química, "conclui a equipe. Além dos fatores de crescimento, esta estratégia pode ser aplicada a muitos tipos de ligantes.