Usando um novo tipo de reação química, Os pesquisadores do MIT demonstraram que podem modificar os antibióticos de uma forma que poderia torná-los mais eficazes contra as infecções resistentes aos medicamentos.

Ao ligar quimicamente o antibiótico vancomicina a um peptídeo antimicrobiano, os pesquisadores foram capazes de aumentar drasticamente a eficácia do medicamento contra duas cepas de bactérias resistentes aos medicamentos. Este tipo de modificação é simples de realizar e pode ser usado para criar combinações adicionais de antibióticos e peptídeos, dizem os pesquisadores.

"Tipicamente, muitas etapas seriam necessárias para obter a vancomicina de uma forma que permitisse que você a ligasse a outra coisa, mas não temos que fazer nada com a droga, "diz Brad Pentelute, professor associado de química do MIT e autor sênior do estudo. "Nós apenas os misturamos e obtemos uma reação de conjugação."

Essa estratégia também pode ser usada para modificar outros tipos de drogas, incluindo drogas contra o câncer, Pentelute diz. Anexar tais drogas a um anticorpo ou outra proteína-alvo pode tornar mais fácil para as drogas alcançarem seus destinos pretendidos.

O laboratório de Pentelute trabalhou com Stephen Buchwald, o professor de química Camille Dreyfus no MIT; Scott Miller, professor de química na Universidade de Yale; e pesquisadores da Visterra, uma empresa local de biotecnologia, No papel, que aparece na edição de 5 de novembro da Química da Natureza . Os principais autores do artigo são o ex-pós-doutorado do MIT Daniel Cohen, Chi Zhang, pós-doutorado no MIT, e o estudante de graduação do MIT, Colin Fadzen.

Uma reação simples

Vários anos atrás, Cohen fez a descoberta serendíptica de que um aminoácido chamado selenocisteína pode reagir espontaneamente com compostos naturais complexos sem a necessidade de um catalisador metálico. Cohen descobriu que quando ele misturou selenocisteína deficiente em elétrons com o antibiótico vancomicina, a selenocisteína se ligou a um ponto específico - um anel rico em elétrons de átomos de carbono dentro da molécula de vancomicina.

Isso levou os pesquisadores a tentarem usar a selenocisteína como um "identificador" que poderia ser usado para ligar peptídeos e drogas de pequenas moléculas. Eles incorporaram a selenocisteína a peptídeos antimicrobianos de ocorrência natural - pequenas proteínas que a maioria dos organismos produzem como parte de suas defesas imunológicas. Selenocisteína, um aminoácido de ocorrência natural que inclui um átomo de selênio, não é tão comum quanto os outros 20 aminoácidos, mas é encontrado em um punhado de enzimas em humanos e outros organismos.

Os pesquisadores descobriram que não apenas esses peptídeos eram capazes de se ligar à vancomicina, mas as ligações químicas ocorreram de forma consistente no mesmo local, portanto, todas as moléculas resultantes eram idênticas. Criar um produto tão puro é difícil com os métodos existentes para ligar moléculas complexas. Além disso, fazer este tipo de reação com métodos previamente existentes provavelmente exigiria de 10 a 15 etapas apenas para modificar quimicamente a vancomicina de uma forma que permitisse que ela reagisse com um peptídeo, dizem os pesquisadores.

"Essa é a beleza deste método, "Zhang diz." Essas moléculas complexas possuem intrinsecamente regiões que podem ser aproveitadas para se conjugarem com a nossa proteína, se a proteína possui o identificador de selenocisteína que desenvolvemos. Pode simplificar muito o processo. "

Os pesquisadores testaram conjugados de vancomicina e uma variedade de peptídeos antimicrobianos (AMPs). Eles descobriram que uma dessas moléculas, uma combinação de vancomicina e dermaseptina AMP, foi cinco vezes mais poderoso do que a vancomicina sozinha contra uma cepa de bactéria chamada E. faecalis. A vancomicina ligada a um AMP chamado RP-1 foi capaz de matar a bactéria A. baumannii, embora a vancomicina sozinha não tenha efeito sobre esta cepa. Ambas as cepas têm altos níveis de resistência aos medicamentos e costumam causar infecções adquiridas em hospitais.

Drogas modificadas

Esta abordagem deve funcionar para ligar peptídeos a qualquer molécula orgânica complexa que tenha o tipo certo de anel rico em elétrons, dizem os pesquisadores. Eles testaram seu método com cerca de 30 outras moléculas, incluindo serotonina e resveratrol, e descobriram que eles poderiam ser facilmente associados a peptídeos contendo selenocisteína. Os pesquisadores ainda não exploraram como essas modificações podem afetar a atividade dos medicamentos.

Além de modificar os antibióticos, como fizeram neste estudo, os pesquisadores acreditam que poderiam usar essa técnica para criar medicamentos contra o câncer direcionados. Os cientistas poderiam usar essa abordagem para anexar anticorpos ou outras proteínas a medicamentos contra o câncer, ajudando os medicamentos a chegarem ao seu destino sem causar efeitos colaterais no tecido saudável.

Adicionar selenocisteína a pequenos peptídeos é um processo bastante simples, os pesquisadores dizem, mas agora estão trabalhando na adaptação do método para que possa ser usado para proteínas maiores. Eles também estão experimentando a possibilidade de realizar esse tipo de reação de conjugação usando o aminoácido mais comum cisteína como alça, em vez da selenocisteína.