Pesquisadores da University of Eastern Finland desenvolveram novos compostos antibacterianos, com foco no papel da quinase LsrK. LsrK quinase é uma proteína envolvida na comunicação bacteriana. Em um novo estudo publicado em ChemMedChem , os pesquisadores exploram a quinase LsrK como um alvo no projeto de drogas antibacterianas.

Em uma era de aumento da resistência aos antibióticos, é necessário focar no desenvolvimento de novos agentes antibacterianos. O aumento da resistência nos alarma, seguindo os mecanismos tradicionais dos antibióticos para o desenvolvimento de medicamentos. Tratando disso, o consórcio INTEGRATE se concentrou na validação de novos alvos que podem ser usados ​​no futuro desenvolvimento de drogas antibacterianas. O sensor de quorum (QS) é um processo de comunicação bacteriana envolvido na colonização do hospedeiro, produção de fatores de virulência, formação de biofilme e estabelecimento de infecção. Consequentemente, a investigação de agentes inibidores e inibidores de quorum, que interferiria na produção e processamento de mediadores QS, tornou-se uma nova estratégia para o desenvolvimento de agentes antivirulência.

O QS é mediado por moléculas de sinalização chamadas autoindutores (AI) de uma maneira dependente da densidade populacional. A molécula de sinalização AI-2 é, derivado do precursor 4, 5-dihidroxi-2, 3-pentanodiona (DPD), envolvido tanto na comunicação intraespécie quanto na comunicação interespécie. LsrK é uma quinase envolvida na fosforilação de moléculas de AI-2, que (isto é, a forma fosforilada de AI-2) regula ainda mais a via QS. Assim, a inibição de LsrK pode levar à inativação do sensor de quorum e interferir na patogênese.

Não há inibidores relatados ou estrutura de proteína de LsrK (até 2018). Assim, Os pesquisadores da University of Eastern Finland iniciaram os esforços de design de drogas modelando a estrutura da proteína LsrK usando métodos computacionais. A estrutura da proteína modelada foi usada para a triagem da biblioteca de compostos disponível no Institute for Molecular Medicine Finland. Os resultados priorizados foram testados em ensaios experimentais para inibição de LsrK na Universidade de Helsinque. Este estudo resultou em dois resultados primários, que foram posteriormente confirmados por uma abordagem com base analógica. Esta abordagem analógica resultou em mais quatro ocorrências de atividade micromolar contra LsrK.

Os inibidores de LsrK identificados por meio deste estudo são a primeira classe de inibidores de LsrK relatados até o momento. Esses acertos serão otimizados para alcançar alta afinidade e funcionar como ferramentas úteis para melhorar nossa compreensão em relação à inibição de LsrK na via de AI-2 e sua importância como uma estratégia de antivirulência potencial. Considerando o conhecimento limitado sobre a estrutura LsrK, nosso estudo oferece uma ótima visão geral do comportamento da proteína e um ponto de partida perfeito para entender melhor a dinâmica proteína-substrato e como interferir nela.