Uma equipe de pesquisadores do Baylor College of Medicine e do Texas Children's Hospital revelou uma conexão entre mTORC1 e Src, duas proteínas conhecidas por serem hiperativas no câncer. O estudo, publicado no jornal Nature Communications , mostra que Src é necessário e suficiente para ativar mTORC1 e oferece a possibilidade de desenvolver novas abordagens para controlar o crescimento do câncer.
"Começamos este estudo porque queríamos investigar se as atividades aumentadas das proteínas Src e mTORC1 no câncer estavam conectadas, "disse o Dr. Rituraj Pal, associado de pós-doutorado em genética molecular e humana e o primeiro autor deste estudo.
mTORC1 é essencial para a sobrevivência de todas as células. Está no centro dos mecanismos que regulam o metabolismo celular, crescimento e proliferação. mTORC1 desempenha um papel central na manutenção do equilíbrio entre os processos que quebram moléculas complexas (catabolismo) e aqueles que constroem moléculas celulares (anabolismo). Se este equilíbrio for interrompido, por exemplo, se o catabolismo substitui o anabolismo ou vice-versa, a doença pode seguir.
Para equilibrar o metabolismo celular, mTORC1 integra uma série de sinais, incluindo aqueles relacionados a fatores de crescimento e disponibilidade de aminoácidos. Os sinais que promovem a ativação de mTORC1 desencadeiam o crescimento celular, promovendo a síntese de proteínas. Por outro lado, sinais que inativam mTORC1 resultam na quebra de moléculas complexas das células para produzir energia.
Neste estudo, os pesquisadores estudaram se Src contribuiu para a regulação de mTORC1 que é mediada por aminoácidos.
"Os aminoácidos ativam mTORC1 e, quando eles foram removidos, A atividade de mTORC1 foi reduzida e a atividade a jusante de mTORC1 também foi diminuída, "disse o Dr. Marco Sardiello, professor assistente de genética molecular e humana em Baylor e membro do Jan e Dan Duncan Neurological Research Institute do Texas Children's Hospital. "Os aminoácidos não agem diretamente sobre mTORC1. Descobrimos que Src desempenha um papel essencial na regulação da atividade de mTORC1 mediada por aminoácidos."
Os pesquisadores acham que a conexão entre mTORC1 e Src é análoga à de uma máquina CA e seu termostato.
"Quando a temperatura atinge o valor definido, o termostato ligará o AC. Quando a temperatura cai abaixo desse valor, o termostato desligará o AC, "Pal disse." Src está fazendo algo semelhante. Quando é informado da presença de aminoácidos (análogo a temperatura atingindo o valor definido), Src é suficiente e necessário para passar esta informação para o resto do sistema e mTORC1 é ativado. Quando os aminoácidos estão ausentes (análogo à temperatura caindo abaixo do valor definido), então Src mediará a inativação de mTORC1. "Quando os pesquisadores modificaram Src para que ficasse constantemente ativo, ele substituiu o efeito dos aminoácidos em mTORC1, que permaneceu ativo mesmo na ausência de aminoácidos. Quando Src é hiperativo, é como o mau funcionamento do termostato, continuamente sinalizando para o sistema permanecer ligado, mesmo se a temperatura estiver abaixo do valor definido e nenhum resfriamento adicional for necessário. A analogia também funciona no sentido contrário. Se o termostato estiver quebrado, mesmo se estiver muito quente, o AC não liga. Então, se Src estiver com defeito de tal forma, ele não transmitirá as informações necessárias para que o mTORC1 seja ativado, mesmo que seja necessário que a célula funcione corretamente.
"Este papel do Src era completamente desconhecido e inesperado, "Pal disse." Descobrimos que Src é necessário e suficiente para ativar mTORC1. "
Essas descobertas têm implicações importantes para os estudos do câncer. Eles implicam que, nos cânceres em que Src é hiperativo (o termostato não está funcionando corretamente), é provável que o mTOR seja levado a estar constantemente ativo, acelerando o crescimento do câncer.
"Este poderia ser um mecanismo que permite que o câncer cresça, independentemente do que o ambiente está dizendo, "Sardiello disse." Estamos entusiasmados que essas descobertas abram possíveis novas abordagens para o tratamento do câncer. Em nosso laboratório, estamos tentando usar esse conhecimento para encontrar maneiras de contornar as doenças neurodegenerativas. "
