Cientistas do Instituto de Tecnologia de Tóquio desenvolveram uma técnica rápida e prática usando um reator de micro-fluxo para a síntese de N-carboxi anidridos (NCAs). Eles exploraram as vantagens de realizar a síntese sob condições básicas e evitaram suas desvantagens com a mudança instantânea para condições ácidas após 0,1 segundos. Essa abordagem permitiu que eles produzissem vários tipos de NCAs de uma forma escalonável, economia de espaço, e moda menos demorada.

A síntese de polipeptídeos é de enorme importância em muitas aplicações, incluindo drogas que salvam vidas e portadores de drogas. Por sua vez, a síntese do puro N-carboxi anidridos (NCAs) são essenciais para o processo primário usado para preparar polipeptídeos, que é a polimerização (encadeamento) de NCAs (ver Figura 1). Contudo, o único método prático para sintetizar NCAs foi estabelecido em 1922, chamado de método Fuchs-Farthing.

Esse método antigo, mas eficaz, evidentemente tem suas limitações. Requer condições ácidas severas e pode causar abertura indesejada do anel nos NCAs produzidos. Neste método de uma etapa, aminoácidos são misturados com fosgênio para obter os NCAs desejados, junto com HCl e CO ² , de forma lenta (duas a cinco horas), mas estável, com algumas reações colaterais, que diminuem a pureza do produto final.

Por outro lado, sintetizar NCAs sob condições básicas é inútil porque, mesmo que os NCAs sejam formados muito rapidamente em tais condições, a desprotonação de seus grupos NH faz com que eles se polimerizem, tornando esta abordagem inviável. Professor Associado Fuse, um membro de uma equipe de cientistas do Instituto de Tecnologia de Tóquio que trabalhou neste tópico, explica:"A reação desejada prossegue suavemente sob condições básicas; no entanto, as condições básicas induzem polimerização indesejada do produto. "

Como a equipe resolveu esse problema de síntese orgânica? Eles inferiram que poderiam ter as reações necessárias ocorrendo em condições básicas primeiro (que acontecem em menos de 0,1 segundos) e, em seguida, alterar rapidamente o pH para ácido para evitar a polimerização indesejada (ver Figura 2). Esta troca de flash de pH foi realizada usando o esquema mostrado na Figura 3. A equipe empregou um reator de micro-fluxo para ser capaz de misturar os aminoácidos com trifosgênio em menos de 0,1 segundos. Então, adicionando excessivamente trifosgênio, o HCl produzido muda rapidamente o pH de básico para ácido. Finalmente, para evitar a decomposição ácida de NCAs instáveis ​​em ácido, eles rapidamente diluídos com acetato de etila. Usando esta técnica, a equipe conseguiu sintetizar NCAs usando todos os aminoácidos proteinogênicos e vários aminoácidos não proteinogênicos lábeis em ácido.

NCAs são materiais muito importantes e instáveis, e devem ser armazenados e transportados sob temperaturas estritamente controladas. Infelizmente, isso limitou seu uso. Contudo, porque a síntese de microfluxo é uma abordagem facilmente escalonável e que economiza espaço, o método proposto pode abrir caminho para a síntese on-demand e no local de NCAs.