Se a imunoterapia - o controle do sistema imunológico do corpo - pode destruir as células cancerosas, como foi demonstrado, por que não tentar ativar o sistema imunológico do corpo para combater bactérias mortais?

Essa pergunta impulsiona a busca de Marcos Pires pelo que ele chama de imunoterapia bacteriana ou imunobióticos - usando os poderosos mecanismos do sistema imunológico humano de prevenir a entrada e colonização de patógenos para derrotar os mais mortais, bactérias resistentes a antibióticos.

Pires e sua equipe de pesquisa na Lehigh University, onde Pires é Professor Associado do Departamento de Química, demonstraram anteriormente um método bem-sucedido de rotular a superfície de bactérias Gram-positivas com epítopos antigênicos - a parte de uma substância estranha que é reconhecida pelo sistema imunológico - e, em seguida, desencadear o recrutamento de anticorpos endógenos.

Contudo, de acordo com Pires, esse método era ineficaz contra bactérias Gram-negativas, que possuem uma camada extra de proteção ao seu redor. Bactérias Gram-negativas - que inclui Pseudomonas aeruginosa , associada a doenças graves, como pneumonia e sepse, e o de origem alimentar Escherichia coli ( E. coli ) - estão entre as bactérias mais difíceis de destruir e as mais mortais. Essas bactérias evoluem continuamente, tornando os antibióticos atuais impotentes - e o fluxo de novos antibióticos está secando.

Agora, Pires e sua equipe desenvolveram uma estratégia destinada a marcar bactérias Gram-negativas para destruição por meio de conjugados de pequenas moléculas que eles criaram, que abrigam especificamente superfícies de células bacterianas e desencadeiam uma resposta imunológica. Os pesquisadores descrevem seu trabalho em um artigo a ser publicado em Biologia Química Celular denominado:"Synthetic Immunotherapeutics Against Gram-negative Pathogens."

Os conjugados de pequenas moléculas que eles criaram foram montados usando polimixina B (PMB) - um antibiótico que inerentemente se liga à superfície de patógenos Gram-negativos - e epítopos antigênicos que recrutam anticorpos encontrados no soro humano.

"Para atingir essas bactérias, recorremos a uma velha classe de antibióticos conhecida como colistina, "diz Pires." Colistin é um antibiótico de último recurso. Acontece que ele destrói bactérias ao pousar em sua superfície. Modificamos a colistina com um agente que atrai anticorpos para a superfície da bactéria e construímos um composto que mata diretamente as bactérias e, ao mesmo tempo, induz uma resposta imunológica. "

Seu composto tem como alvo bactérias patogênicas de duas maneiras distintas para gerar uma liderança muito promissora em agentes imunoterapêuticos para testes avançados. A equipe conduziu experimentos usando um painel de patógenos Gram-negativos, Incluindo E. coli . Eles trataram as bactérias com seus compostos em soro humano real e observaram uma diminuição significativa no número de bactérias vivas.

Esta é uma indicação clara, diz Pires, que o método está funcionando ao controlar com sucesso o sistema imunológico para atacar esta bactéria causadora de doenças perigosas.

"Com este golpe duplo contra essas bactérias difíceis de matar, acreditamos que há um grande potencial para testes in vivo para avaliá-los ainda mais, "diz Pires.

A pesquisa colocou o grupo de Pires em contato com o colega de Lehigh, Wonpil Im, a Cadeira com Dotação Presidencial em Saúde e Professor de Ciências Biológicas e Bioengenharia, em uma sinergia, colaboração interdisciplinar. Eu estou, quem é co-autor do artigo, usa biofísica computacional para aprender como os antibióticos permeiam as membranas bacterianas e direcionam as bactérias para destruição. Seu grupo de pesquisa desenvolveu CHARMM-GUI, um programa de pesquisa de acesso aberto que simula sistemas biomoleculares complexos de forma mais simples e precisa do que era possível anteriormente. A ferramenta está se tornando cada vez mais valiosa à medida que mais bactérias desenvolvem resistência aos antibióticos.

"Durante a fase de otimização, "diz Pires, "nos associamos ao grupo de pesquisa Im para modelar como a composição da superfície da bactéria pode impedir ou auxiliar na ativação do sistema imunológico."

No papel, os autores escrevem:"Em conclusão, projetamos e sintetizamos uma classe única de agentes imunoterapêuticos que explora o arcabouço de ligação do lipídio A das polimixinas para decorar a superfície das bactérias Gram-negativas com haptenos. Mostramos que os membros mais potentes deste painel desencadeiam a opsonização de E. coli e P. aeruginosa . Mais significativamente, o agente líder induziu morte baseada em CDC de E. coli . A reintrodução da cauda de ácido graxo que destrói a membrana restaurou sua atividade antimicrobiana inerente. Finalmente, mostramos que esse agente pode ter como alvo e rotular a superfície de patógenos Gram-negativos em um hospedeiro vivo. No futuro, planejamos expandir nossos estudos in vivo para animais complexos para estabelecer a adequação desta classe de moléculas para combater infecções. Além disso, vamos explorar como nossa estratégia pode ser usada para induzir o enxerto de haptenos exógenos em superfícies de células bacterianas com o objetivo de fornecer um controle mais preciso sobre os níveis de anticorpos. "