Os químicos do MIT desenvolveram uma maneira de sintetizar e examinar rapidamente milhões de novas proteínas que poderiam ser usadas como drogas contra o Ebola e outros vírus.

Todas as proteínas produzidas por células vivas são feitas de 20 aminoácidos que são programados pelo código genético. A equipe do MIT descobriu uma maneira de reunir proteínas a partir de aminoácidos não usados ​​na natureza, incluindo muitos que são imagens espelhadas de aminoácidos naturais.

Essas proteínas, que os pesquisadores chamam de "xenoproteínas, "oferecem muitas vantagens sobre as proteínas que ocorrem naturalmente. Elas são mais estáveis, o que significa que, ao contrário da maioria das drogas proteicas, eles não requerem refrigeração, e pode não provocar uma resposta imunológica.

"Não há outra plataforma tecnológica que possa ser usada para criar essas xenoproteínas porque as pessoas não trabalharam a capacidade de usar conjuntos de aminoácidos completamente não naturais em toda a forma da molécula, "diz Brad Pentelute, professor associado de química do MIT e autor sênior do artigo, que aparece no Anais da Academia Nacional de Ciências na semana de 21 de maio.

Zachary Gates, um pós-doutorado no MIT, é o autor principal do artigo. Timothy Jamison, chefe do Departamento de Química do MIT, e membros de seu laboratório também contribuíram para o artigo.

Proteínas não naturais

Pentelute e Jamison lançaram este projeto há quatro anos, trabalhando com a Agência de Projetos de Pesquisa Avançada de Defesa (DARPA), que pediu a eles que descobrissem uma maneira de criar moléculas que imitassem proteínas naturais, mas que fossem feitas de aminoácidos não naturais.

"A missão era gerar plataformas de descoberta que permitissem fabricar quimicamente grandes bibliotecas de moléculas que não existem na natureza, e, em seguida, peneire essas bibliotecas para a função específica que você deseja, "Pentelute diz.

Para este projeto, a equipe de pesquisa desenvolveu uma tecnologia que o laboratório de Pentelute já havia desenvolvido para sintetizar rapidamente cadeias de proteínas. Sua máquina de mesa pode realizar todas as reações químicas necessárias para encadear aminoácidos, sintetizar as proteínas desejadas em minutos.

Como blocos de construção para suas xenoproteínas, os pesquisadores usaram 16 aminoácidos "espelho-imagem". Os aminoácidos podem existir em duas configurações diferentes, conhecido como L e D. As versões L e D de um determinado aminoácido têm a mesma composição química, mas são imagens espelhadas uma da outra. As células usam apenas L aminoácidos.

Os pesquisadores então usaram a química sintética para montar dezenas de milhões de proteínas, cada um com cerca de 30 aminoácidos de comprimento, toda a configuração D. Todas essas proteínas tinham uma estrutura dobrada semelhante, baseada na forma de uma proteína que ocorre naturalmente, conhecida como inibidor de tripsina.

Antes deste estudo, nenhum grupo de pesquisa foi capaz de criar tantas proteínas feitas exclusivamente de aminoácidos não naturais.

"Um esforço significativo tem sido dedicado ao desenvolvimento de métodos para a incorporação de aminoácidos não naturais em moléculas de proteína, mas estes são geralmente limitados no que diz respeito ao número de aminoácidos não naturais que podem ser incorporados simultaneamente em uma molécula de proteína, "Gates diz.

Depois de sintetizar as xenoproteínas, os pesquisadores os examinaram para identificar proteínas que se ligariam a um anticorpo IgG contra uma proteína de superfície do vírus da gripe. Os anticorpos foram marcados com uma molécula fluorescente e então misturados com as xenoproteínas. Usando um sistema chamado classificação de células ativadas por fluorescência, os pesquisadores foram capazes de isolar xenoproteínas que se ligam à molécula IgG fluorescente.

Esta tela, o que pode ser feito em apenas algumas horas, revelou várias xenoproteínas que se ligam ao alvo. Em outros experimentos, não publicado no papel PNAS, os pesquisadores também identificaram xenoproteínas que se ligam à toxina do antraz e a uma glicoproteína produzida pelo vírus Ebola. Este trabalho é em colaboração com John Dye, Spencer Stonier, e Christopher Cote, do Instituto de Pesquisa Médica de Doenças Infecciosas do Exército dos EUA.

Construído sob demanda

Os pesquisadores agora estão trabalhando na síntese de proteínas modeladas em diferentes formas de andaimes, e eles estão procurando por xenoproteínas que se ligam a outros alvos potenciais de drogas. Seu objetivo a longo prazo é usar esse sistema para sintetizar e identificar rapidamente proteínas que podem ser usadas para neutralizar qualquer tipo de doença infecciosa emergente.

“A esperança é que possamos descobrir moléculas de forma rápida usando esta plataforma, e podemos fabricá-los quimicamente sob demanda. E depois de os fazermos, eles podem ser enviados para qualquer lugar sem refrigeração, para uso no campo, "Pentelute diz.

Além de drogas potenciais, os pesquisadores também esperam desenvolver "xenozimas" - xenoproteínas que podem atuar como enzimas para catalisar novos tipos de reações químicas.