Quando o corpo detecta uma ameaça, seja um invasor viral ou uma placa da doença de Alzheimer, proteínas guardiãs na superfície da célula entram em ação.

As proteínas, chamados gasdermins, desencadeou uma cascata de respostas que induzem a morte celular e recrutam células imunológicas para o local de perigo percebido.

Esta resposta inflamatória desempenha um papel crítico na saúde e na sobrevivência, mas, deu errado, também pode causar danos - desde inflamação crônica que contribui para doenças cardiovasculares e diabetes até uma condição com risco de vida conhecida como sepse, uma reação descontrolada à infecção.

Limitar essas respostas imunológicas descontroladas tem sido um desafio, em parte porque os pesquisadores ainda não entendem as estruturas e funções de todas as proteínas-chave envolvidas - incluindo as gasderminas.

"Centenas de ensaios clínicos para sepse falharam, "apontou Hao Wu, o professor Asa e Patricia Springer de Biologia Estrutural na Harvard Medical School e no Boston Children's Hospital. "Gasdermins fornecem outro ponto-chave no processo da doença onde os pesquisadores podem tentar intervir."

Agora, Wu e seus colegas capturaram as primeiras imagens de uma gasdermina até o nível atômico, fornecendo informações sobre a aparência exata dessas proteínas e como elas fazem seu trabalho.

Reportando 26 de abril em Natureza , os pesquisadores descobriram que a parte mais importante de uma gasdermina consiste em 26 a 28 peças idênticas em forma de vírgula unidas em um anel.

A equipe também revelou como as peças mudam de uma configuração latente para a forma de anel quando a gasdermina é acionada.

As descobertas prometem ajudar os pesquisadores a projetar drogas que agem sobre as gasoderinas, uma oportunidade valiosa, uma vez que as proteínas estão envolvidas em "quase todas as doenças do seu corpo relacionadas à inflamação, "disse Wu, investigador sênior do estudo.

Além disso, de uma perspectiva de ciência básica, "é muito bom saber como a estrutura do gasdermin muda, "disse Wu.

Existem seis tipos conhecidos de gasdermina encontrados em várias combinações em organismos vertebrados. Wu e seus colegas estudaram a gasdermina D de células humanas e a gasdermina A de camundongos. Eles acreditam que suas descobertas se aplicarão a outros membros da família gasdermin em humanos, embora mais estudos precisem confirmar isso.

A equipe usou a cromicroscopia eletrônica, ou crio-EM, para tirar fotos de alta resolução dos gasdermins.

Especificamente, eles olharam para o poro da gasdermina. Esta é a estrutura crítica que as gasdermins montam para "abrir um buraco na membrana celular, "abrindo uma passagem para produtos químicos imunológicos chamados citocinas para enxamear para fora da célula e soar o alarme, disse Jianbin Ruan, bolsista de pesquisa no laboratório Wu e primeiro autor do estudo.

O poro também desestabiliza a membrana, persuadindo a célula a se autodestruir para proteger contra contaminação futura.

Wu e a equipe descobriram que os poros da gasdermina exibiam uma bela simetria. A maioria tinha 27 unidades repetidas, embora alguns contivessem 26 ou 28 por razões ainda desconhecidas.

Os pesquisadores ficaram surpresos com o tamanho dos poros. "Eles são enormes, "disse Wu - embora" enorme "seja um termo relativo em escala celular; o anel tem cerca de 30 nanômetros de largura e o orifício que ele abre tem cerca de 20 nanômetros de largura. Isso deixa muito espaço para as citocinas, tipicamente 4 nanômetros de largura, passar através.

Capturar imagens do poro em diferentes estágios ensinou aos pesquisadores mais sobre como ele se transforma em seu estado ativo. Eles descobriram que as unidades que se repetem se estendem de uma configuração mais compacta para suas formas finais de vírgula à medida que se ligam à membrana celular e se preparam para abrir o portal.

Patógenos como bactérias e vírus são conhecidos por desencadear a formação de poros. Assim como as substâncias feitas pelo corpo, como placas cardiovasculares ou da doença de Alzheimer ou os cristais de ácido úrico que causam episódios dolorosos de gota.

Além disso, as células cancerosas podem levar as minas gasosas à ação ou interromper sua função de matar, disse Shiyu Xia, um Ph.D. aluno do laboratório Wu e co-autor do estudo.

Embora as citocinas liberadas através dos poros da gasdermina recrutem células imunes muito necessárias para combater infecções, eles também podem incitar uma reação exagerada ou "tempestade de citocinas" que causa danos massivos. Wu e seus colegas esperam que o conhecimento que adquiriram forneça novos caminhos para tentar evitar essas complicações às vezes fatais.