A modificação química das subunidades do DNA contribui para a regulação da expressão gênica. Pesquisadores da Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) em Munique agora decifraram uma nova via que pode reativar genes que foram silenciados dessa forma, evitando o risco de danificar o DNA.

Em organismos multicelulares, cada célula contém o complemento completo de informações genéticas características de uma espécie particular. Contudo, em qualquer célula, apenas um subconjunto dessa abrangente biblioteca de genes é realmente expresso - e é essa seletividade que dá origem a diversos tipos de células com funções específicas. No nível do próprio DNA, modificações químicas simples de suas subunidades podem determinar quais genes estão ativos e quais estão desativados. Mas a regulação do gene também deve ser flexível, que requer que a ativação e inativação dos genes sejam reversíveis. Isso, portanto, implica que também deve ser possível remover essas modificações de DNA. Os pesquisadores do LMU liderados pelo professor Thomas Carell descreveram agora um novo mecanismo para a reativação de genes silenciados que, ao contrário de outras vias conhecidas, não leva à geração de intermediários potencialmente deletérios. As novas descobertas aparecem no jornal Nature Chemical Biology .

A metilação de um dos quatro blocos básicos encontrados no DNA - a base de nucleotídeo conhecida como citidina - desempenha um papel importante na regulação da atividade do gene. A ligação de um grupo metil (CH3) à citidina não metilada converte-a em 5-metilcitidina, que é conhecido por bloquear a atividade do gene. "Isso levanta a questão de como a célula pode reverter essa modificação inativadora para restaurar o gene ao seu estado anterior, "diz Carell. Para reativar o gene metilado, o grupo metil deve ser removido. Até agora, foi assumido que a citidina metilada deve ser excisada do DNA e substituída pela forma não metilada da base. No entanto, é um processo arriscado, porque requer o corte de uma ou mesmo ambas as fitas de DNA - e a menos que seja prontamente reparado, Quebras de DNA podem ter consequências graves para a célula.

"Nós agora mostramos em células-tronco embrionárias de camundongo que existe outro modo de desmetilação que evita qualquer quebra na continuidade da fita de DNA, "Carell diz. Neste caminho, o grupo metil ligado é oxidado enzimaticamente para dar origem a 5-formilcitidina, que a equipe de Carell detectou pela primeira vez em células-tronco de camundongo em 2011. Eles agora usaram isótopos estáveis ​​para marcar 5-formilcitidina em células-tronco e mostraram que ela é rapidamente convertida em citidina não metilada. "Esse mecanismo, portanto, permite que as células regulem a atividade do gene no nível do DNA sem correr o risco de que o DNA seja danificado no processo, "Carell explica. Os autores do novo estudo acreditam que esta via também pode ser de interesse médico, pois pode fornecer uma maneira de reprogramar as células-tronco de uma forma direcionada. Esse método, por sua vez, abriria novas perspectivas na medicina regenerativa.