Uma nova pesquisa sugere que um primo artificial de uma pequena molécula encontrada no azeite de oliva pode atrapalhar a via de sinalização da fome. Os pesquisadores identificaram este novo alvo promissor examinando uma biblioteca de aproximadamente 1, 600 pequenas moléculas para potenciais disruptores. Porque a pequena molécula pode influenciar a forma como o corpo sente e utiliza a energia, tem o potencial de ser desenvolvido em um tratamento para condições que afetam o equilíbrio de energia, como diabetes e obesidade.

"Dado o papel sugerido da via de sinalização da fome no controle do metabolismo, moléculas que controlam a sinalização podem fornecer novos caminhos para o tratamento do diabetes, obesidade e outras condições relacionadas à ingestão e uso de energia pelo corpo, "diz James Hougland, professor associado de química e autor correspondente do estudo.

A pesquisa foi publicada online em Bioquímica no início deste ano. Seus autores incluem John Chisholm, professor de química; Kayleigh McGovern-Gooch, Ph.D. candidato e autor principal; Nivedita Mahajani, Ph.D. candidato; Michelle Sieburg, Gerente do laboratório Hougland; Anthony Schramm '16; Lauren G. Hannah '17; e Ariana Garagozzo, um estagiário de pesquisa de verão de graduação do Dickinson College.

O laboratório Hougland pesquisa grelina, um hormônio envolvido na sinalização da fome e na atividade metabólica. A grelina desempenha um papel no "equilíbrio entre a absorção de energia, como calorias de alimentos, e usar essa energia para sustentar a vida, "Hougland diz.

A grelina é produzida no trato gastrointestinal e transportada para o hipotálamo no cérebro através da corrente sanguínea, onde sinaliza fome. Os níveis de grelina caem depois de comer para desligar o impulso de consumir mais.

Há uma série de etapas que levam à produção de grelina - e a pequena molécula identificada neste estudo pode interromper uma delas. Uma enzima chamada grelina O-aciltransferase, ou GOAT, desempenha um papel crucial na criação de grelina ativa. GOAT atua colando um ácido graxo na grelina, que é uma modificação essencial para a grelina controlar a sinalização biológica.

A molécula promissora identificada neste estudo é um triterpenóide sintético, uma classe de moléculas feitas naturalmente por plantas, que inclui colesterol. Esta molécula em particular é uma versão altamente modificada do ácido oleanólico, que ocorre naturalmente no azeite, alho e outras plantas.

Antes deste estudo, todos os inibidores GOAT conhecidos assemelhavam-se a parte da grelina acilada, e apenas um demonstrou a capacidade de inibir GOAT dentro das células ou em animais. Para encontrar o triterpenóide sintético identificado neste artigo, os autores executaram 50 ensaios enzimáticos por dia, trabalhando através do Diversity Set IV do Developmental Therapeutics Program - uma biblioteca contendo aproximadamente 1, 600 pequenas moléculas.

"Queríamos lançar nossa rede molecular o mais ampla possível para procurar candidatos a inibidores em potencial, "Hougland explica.

A pequena molécula identificada no estudo impede que um ácido graxo de oito carbonos seja adicionado ao precursor da grelina, a proghrelina, que deve parar todo o caminho em seus trilhos. A estrutura química da pequena molécula sugere que ela interage com átomos de enxofre em GOAT. Os átomos de enxofre são parte dos aminoácidos de cisteína, um bloco de construção padrão de proteínas. Guiado pelo inibidor de molécula pequena, Hougland e colegas de trabalho usaram uma série de sondas químicas para confirmar que a modificação da cisteína pode bloquear a modificação da grelina por GOAT.

Porque existem várias cisteínas em GOAT, Hougland está atualmente procurando pelo específico afetado pela pequena molécula inibitória. Identificar o jogador certo trará os pesquisadores um passo mais perto de entender como GOAT modifica a grelina, o que é essencial para o desenvolvimento de inibidores potentes desse processo. Hougland está atualmente trabalhando com colaboradores em Syracuse e outras universidades para desenvolver descobertas de laboratório promissoras em potenciais terapêuticas.

"Nosso estudo sugere um novo mecanismo potencial para a inibição de GOAT, "Hougland diz." Mais amplamente, nossos resultados demonstram a capacidade da pesquisa básica de fornecer novas e empolgantes percepções sobre como as moléculas podem interagir com nossos corpos. "