A Biblioteca CeMM de medicamentos exclusivos (CLOUD) é o primeiro conjunto condensado de medicamentos aprovados pela FDA que representam todos os compostos clínicos. Seu potencial foi demonstrado em uma tela combinatória de alto rendimento na plataforma de triagem química CeMM, publicado em Nature Chemical Biology :testando todos os compostos CLOUD em combinação uns com os outros, um par de drogas até então não relacionadas provou ser altamente eficaz contra várias linhas de células de câncer de próstata conhecidas por sua resistência à terapia.

Dois medicamentos tomados juntos às vezes podem levar a resultados que divergem amplamente do efeito dos compostos separados - um fato bem conhecido de advertências em folhetos de informações ao paciente. Contudo, enquanto os médicos aconselham fortemente contra a mistura não supervisionada de medicamentos, a sinergia de dois fármacos combinados avaliados em um ambiente experimental pode revelar opções terapêuticas completamente novas. No entanto, encontrar uma nova combinação de drogas para uma determinada doença dentro de mais de 30, 000 medicamentos aprovados pelas agências reguladoras era até então um grande desafio para os cientistas.

Para facilitar a triagem sistemática de interações sinérgicas de drogas, CeMM PI Stefan Kubicek e seus colegas estabeleceram uma coleção de 308 compostos (CeMM Library of Unique Drugs, CLOUD) que efetivamente representam a diversidade de estruturas e alvos moleculares de todas as entidades químicas aprovadas pelo FDA. Além disso, os cientistas provaram o potencial do CLOUD com a plataforma de triagem química altamente automatizada da CeMM, identificando um novo efeito sinérgico de duas drogas (flutamida e fenprocumon (PPC)) nas células do câncer de próstata. Os resultados da equipe de Kubicek com Marco Licciardello como primeiro autor foram publicados em Nature Chemical Biology .

Para o estabelecimento do CLOUD, uma série inteligente de etapas de condensação foi necessária:os cientistas da CeMM primeiro determinaram e extraíram 2171 ingredientes farmacêuticos ativos exclusivos do banco de dados, descartar todos os produtos com compostos idênticos. Próximo, eles removeram macromoléculas grandes como anticorpos, bem como fragmentos de sal, e descartou todas as moléculas que exercem seus efeitos biológicos por meio de outros mecanismos que não as interações proteína-ligante, não são usados ​​para tratar doenças ou são encontrados apenas em produtos tópicos.

Com as restantes 954 pequenas moléculas sistemicamente ativas (coleção STEAM), o trabalho estava apenas começando:a fim de criar uma coleção abrangente de compostos que cabem em uma placa de triagem padrão de 384 poços, os pesquisadores acrescentaram atividades biológicas a todos os medicamentos com alvos moleculares conhecidos e os agruparam em 176 classes de estrutura e atividade semelhantes. Com um algoritmo de clusterização sofisticado, 239 medicamentos representativos foram selecionados dessas classes. Combinado com 34 drogas com alvo desconhecido e 35 formas ativas de pró-drogas (que de outra forma precisam ser metabolizadas para se tornarem ativas), 308 compostos foram selecionados no total para o CLOUD - a primeira biblioteca do mundo representando todas as entidades químicas aprovadas pelo FDA, incluindo a forma ativa de pró-drogas.

Para testar a tela combinatória com o CLOUD, O grupo de Kubicek investigou o efeito de combinações de pares de compostos CLOUD sobre a viabilidade em células de leucemia KBM7, uma linha celular bem adequada para experimentos de drogas. Usando uma dose escolhida para cada composto individualmente com base na concentração plasmática máxima clinicamente relevante, os cientistas encontraram uma forte interação sinérgica entre flutamida, um medicamento aprovado para o tratamento do câncer de próstata, e fenprocumon (PPC), um composto anti-trombose. Em combinação, flutamida e PPC mataram com eficiência as células cancerosas.

Depois de identificar o receptor de andrógeno (AR) como alvo molecular da interação sinérgica, os cientistas testaram a combinação de drogas em células de câncer de próstata conhecidas por serem difíceis de tratar - e acertaram em cheio. "A combinação induziu a morte celular maciça nas células do câncer de próstata. Em seguida, voltamos a toda a lista de medicamentos aprovados, e realmente, poderíamos mostrar que todas as drogas dos aglomerados que representam a flutamida e o fenprocumon têm sinergia. Assim, validamos o conceito reducionista subjacente à biblioteca CLOUD, "Stefan Kubicek explica.

Com seus experimentos, A equipe de Kubicek em colaboração com cientistas da Universidade Médica de Viena, a Universidade de Uppsala, Enamine Kiev e o Instituto Max Planck de Informática em Saarbrücken provaram que o CLOUD é o conjunto ideal de compostos para desenvolver ensaios de triagem e descobrir novas aplicações para ingredientes ativos aprovados. Na CeMM, várias descobertas importantes sobre novos pedidos de medicamentos aprovados já foram feitas com o CLOUD. Além disso, como mostrado na edição atual de Nature Chemical Biology , o CLOUD é ideal para encontrar novas combinações de medicamentos. “Tendo em vista esses sucessos, Eu diria que este conjunto de compostos se tornará o padrão mundial para todas as campanhas de triagem ", Stefan Kubicek enfatiza.