Uma equipe de cientistas liderada pelo iHuman Institute da ShanghaiTech University em colaboração com a Fudan University determinou a estrutura cristalina de alta resolução do receptor humano smoothened multi-domínio. Os resultados ilustram as interações domínio-domínio alostérico dentro do receptor, e seu papel na ativação suavizada. Essas novas descobertas foram publicadas em 17 de maio, Em 2017 Nature Communications , intitulado "Estrutura cristalina de um receptor smoothened humano de múltiplos domínios em complexo com um ligante superestabilizador, "por Zhang X-J et al.

Como um jogador central na via de sinalização Hedgehog envolvida no desenvolvimento embrionário e tumorigênese, o receptor smoothened (SMO) tem sido muito procurado como um alvo de drogas para vários tipos de câncer. A resistência aos medicamentos, no entanto, tem sido um problema devido a mutações no SMO. "O desenvolvimento de drogas anti-SMO de próxima geração será facilitado pela compreensão do arranjo de múltiplos domínios na estrutura do SMO", disse Fei Xu, Professor assistente no iHuman Institute, ShanghaiTech University, e o principal autor correspondente deste artigo. "Esta estrutura nos permitirá identificar potenciais novos locais de ligação ao ligante e mecanismos de sinalização."

"Para estabilizar a proteína SMO humana de múltiplos domínios, nós projetamos uma série de compostos químicos para ferramentas ", disse Houchao Tao, Professor Associado de Pesquisa no Instituto iHuman. "TC114 é uma sonda que estabiliza significativamente e bloqueia o receptor em uma única conformação." Com mais otimização, O estudante de doutorado Xianjun Zhang resolveu a estrutura SMO de múltiplos domínios ligada a TC114 a 2,9 angstrom usando laser de elétrons livres de raio-x. "Esta estrutura revela o domínio de dobradiça que pode desempenhar papéis moduladores importantes na conexão dos domínios, fornecendo dicas para o desenvolvimento de novos moduladores direcionados a esta região ", disse Xianjun Zhang.

"Este é um belo trabalho de equipe", disse Raymond Stevens, Diretor do iHuman Institute, ShanghaiTech University, "química e biologia estão ligadas nesta ciência para compreender a estrutura e função deste complexo receptor de múltiplos domínios. A estrutura cristalina, por sua vez, abre novos caminhos para a descoberta de drogas. "