Uma equipe internacional liderada pelo iHuman Institute, A ShanghaiTech University determinou a estrutura molecular do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon humano (GLP-1R). Os resultados, descrito no artigo intitulado "Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators, "aparece em 17 de maio, 2017 no jornal Natureza . Este estudo foi publicado junto na Nature com um artigo complementar liderado por colegas do Instituto de Matéria Médica de Xangai (SIMM), descrevendo o receptor de glucagon de comprimento total.

GLP-1R é um alvo de droga bem conhecido para diabetes tipo 2, exemplificado por vários agentes terapêuticos peptídicos no mercado, com vendas combinadas de vários bilhões de dólares a cada ano. No mundo todo, os custos associados ao tratamento do diabetes e suas complicações são estimados em mais de US $ 200 bilhões por ano. O diabetes está crescendo a um ritmo alarmante em todo o mundo, com o crescimento mais significativo e recente ocorrendo na China.

A estrutura do GLP-1R foi determinada em complexo com moduladores alostéricos negativos (NAMs). Os NAMs bloqueiam a ativação de GLP-1R inserindo-se na cavidade entre as hélices VI e VII, enquanto os PAMs se ligam principalmente ao espaço entre as hélices V e VI permitindo a ativação. "Esta estrutura é um dos santo graal da descoberta de drogas GPCR, "disse o professor Raymond Stevens do iHuman Institute, ShanghaiTech University, que co-liderou o estudo.

Produtos terapêuticos de pequenas moléculas disponíveis por via oral têm sido vigorosamente procurados por muitas empresas farmacêuticas por várias décadas para substituir os peptídeos. "GPCRs que ligam peptídeos podem ser particularmente desafiadores para a descoberta de drogas de moléculas pequenas, dados vários pontos de conexão, "disse a professora associada Gaojie Song da iHuman.

"Este grande empreendimento começou em 2002, quando estávamos procurando por agonistas de GLP-1R de moléculas pequenas, "disse o professor Ming-Wei Wang, da SIMM e da Fudan University, que co-liderou o estudo." Nossos esforços fracassados ​​em fazer o primeiro agonista Boc5 de GLP-1R oralmente ativo nos levaram a concluir que a biologia estrutural de alta resolução é a solução preferida para a droga. "