Um biólogo celular do Scripps Research Institute (TSRI) identificou o motor molecular que os vírus RNA usam para se copiar. A descoberta, que também revela um calcanhar de Aquiles destes agentes patogénicos, poderá levar ao desenvolvimento de tratamentos eficazes contra uma vasta gama de vírus de ARN.
As descobertas estão descritas na edição de 10 de maio de 2018 da revista _Cell_.
"O que é realmente emocionante nesta descoberta é que ela explica por que a RNA polimerase dependente de RNA é tão ineficiente", disse a professora associada do TSRI, Erica Ollmann Saphire. "Agora que conhecemos a base molecular desta ineficiência, podemos imaginar o desenvolvimento de medicamentos para explorar esta fraqueza e impedir completamente a replicação do vírus RNA."
Os vírus RNA, que incluem os vírus influenza, vírus Ebola e vírus Zika, sequestram a maquinaria molecular de uma célula para fazer cópias de si mesmos. Ao fazê-lo, produzem milhares de cópias que não são exatamente idênticas.
Esta imprecisão é crucial para a sobrevivência dos vírus RNA, disse Saphire, porque permite que evoluam rapidamente. Também evita que as pessoas adquiram imunidade vitalícia a muitos deles, como a gripe.
A equipe fez essa descoberta usando microscopia crioeletrônica para capturar imagens da maquinaria molecular em ação. Eles viram que o motor da RNA polimerase dependente de RNA tem tendência a parar.
Quando o motor para, ele para por alguns segundos até que outra molécula o arranque e permita que ele continue se movendo. Este “cabo de guerra molecular” explica a ineficiência do processo de replicação.
Saphire e seus colegas também descobriram que o motor molecular é regulado por dois dedos de zinco, que são pequenas estruturas proteicas que se ligam aos átomos de zinco.
“Se você sofrer uma mutação genética em qualquer dedo de zinco, o motor acelera e o processo de replicação acelera dramaticamente”, disse Saphire. “Portanto, os dedos de zinco atuam como freios à replicação, o que sugere que poderiam ser um alvo atraente para novos medicamentos”.
Implicações para o projeto de medicamentos
Os pesquisadores acreditam que medicamentos para bloquear os reguladores do dedo de zinco dos vírus RNA podem ser tratamentos eficazes para uma ampla variedade desses patógenos.
“Não creio que possamos atingir todos os vírus RNA com um único medicamento, mas poderemos atingir famílias de vírus com um inibidor específico”, disse Saphire. “Isso seria um passo importante para o desenvolvimento de medicamentos antivirais de amplo espectro que poderiam salvar vidas e reduzir a ameaça de pandemias”.
Além de Saphire, os autores do artigo, "Estrutura Cryo-EM da Polimerase de RNA Dependente de RNA do Vírus Ebola", incluem o primeiro autor Michael Lo, Jessica Tan, Nicholas P. Anderson e Daniel I. Soukup do TSRI; Erica N. Olson, Robert P. Henderson e Christopher B. Burd, do Centro Médico Southwestern da Universidade do Texas; Matthew T. Dougherty e David W. Heinz, da Universidade da Pensilvânia; e Karissa A. Johnson e Pei-Yong Shi, do Departamento Médico da Universidade do Texas.
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessões R01 AI121966, R01 AI120694 e R37 AI106547), pela Fundação Welch, pela Agência de Redução de Ameaças de Defesa e pelo Instituto Texas A&M para Preparação Pré-Pandemia.
