Simulações revelam como a cepa dominante do SARS-CoV-2 se liga ao hospedeiro e sucumbe aos anticorpos

Por Robert Sanders, Relações com a Mídia | 12 de novembro de 2021

Cientistas da UC Berkeley modelaram as interações em nível atômico entre a proteína spike do SARS-CoV-2 e o receptor ACE2 humano, bem como anticorpos que têm como alvo a proteína spike e previnem a infecção. (Crédito:Laboratório Jason McLellan/Universidade do Texas em Austin)

Um supercomputador do Centro Nacional de Computação Científica de Pesquisa Energética (NERSC) ajudou pesquisadores da Universidade da Califórnia, Berkeley, a visualizar e estudar como a proteína spike na superfície do vírus SARS-CoV-2 se liga a uma proteína receptora nas células humanas e como vários anticorpos bloqueiam essa interação.

As simulações mostraram, de forma um tanto inesperada, que a proteína spike da variante Delta altamente infecciosa – a cepa dominante nos EUA e em grande parte do mundo no momento do estudo – é particularmente boa na ligação ao receptor ACE2 humano, que serve como a porta de entrada para o vírus entrar nas células humanas.

Os investigadores também observaram, no entanto, que os anticorpos provocados tanto pela infeção pelo SARS-CoV-2 como pelas atuais vacinas baseadas em mRNA, como as fabricadas pela Pfizer, Moderna e BioNTech, neutralizam a variante Delta tão bem como o fazem outras. variantes, incluindo a cepa original que surgiu em Wuhan, China, no final de 2019.

“As pessoas presumiram que a variante Delta é mais infecciosa porque a proteína spike é melhor na ligação à ACE2, e isso pode ser verdade, mas as nossas simulações mostram que essa não é toda a história”, disse o líder do estudo Rommie Amaro, professor de UC Berkeley. química e de bioengenharia e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Além de como a proteína spike se liga ao ACE2, é preciso considerar como os anticorpos e outras partes do sistema imunológico reagem.”

A equipe publicou suas descobertas na revista Nature Structural and Molecular Biology. Os autores correspondentes são Amaro e seu ex-bolsista de pós-doutorado, Jose Manuel Flores-Solis, agora pesquisador associado da Universidade do Texas em Austin.

Simulações realizadas no supercomputador NERSC Cori do DOE
Para obter uma visão em nível atômico de como a proteína spike interage com o receptor ACE2 e os anticorpos, os pesquisadores primeiro simularam as estruturas moleculares da proteína spike, do receptor e de várias classes de anticorpos. Eles fizeram isso usando as estruturas cristalinas da proteína spike, o receptor ACE2 e vários anticorpos, que haviam sido determinados por outros pesquisadores.

Eles então “embeberam” a proteína spike em uma bicamada lipídica, uma membrana gordurosa como aquela que encapsula o vírus SARS-CoV-2, e simularam como a proteína spike se movia e interagia com moléculas de água e outras moléculas na superfície do lipídeo. bicamada. Isto permitiu-lhes determinar as diferentes conformações que a proteína spike poderia adotar e quão firmemente a proteína spike se ligava ao receptor ACE2.

“A flexibilidade da proteína Spike é importante porque as diferentes conformações da proteína Spike determinam quais anticorpos podem se ligar a ela”, disse Amaro.

Os pesquisadores realizaram muitas simulações, observando quão bem diferentes variantes da proteína Spike se ligam ao receptor ACE2 humano, como diferentes classes de anticorpos se ligam à proteína Spike e quão eficazes são as diferentes combinações de anticorpos na ligação e na neutralização da proteína Spike.

Para realizar tantas simulações, a equipe utilizou poderosos recursos computacionais do NERSC em Berkeley, incluindo o supercomputador Cori.

A cepa Delta se liga melhor, mas os anticorpos a neutralizam igualmente bem
Uma das coisas mais importantes que aprenderam é que a proteína spike da variante Delta se liga mais firmemente ao receptor ACE2 humano do que a proteína spike da cepa original do SARS-CoV-2. Esta é provavelmente uma das razões pelas quais a variante Delta é tão infecciosa.

A equipe também descobriu que a maioria das classes de anticorpos testadas foram igualmente eficazes na ligação e na neutralização da variante Delta, assim como na neutralização da cepa original. As exceções notáveis ​​foram os anticorpos que têm como alvo uma parte da proteína spike chamada domínio N-terminal. Estes anticorpos foram menos eficazes na ligação à variante Delta, o que enfraqueceu a sua capacidade de neutralizá-la. Felizmente, a maioria dos anticorpos na resposta imunitária do corpo e a maioria daqueles induzidos pelas vacinas COVID-19 têm como alvo outras regiões da proteína spike que não variam muito entre a variante Delta e as variantes anteriores.

“Em geral, os nossos resultados apoiam o uso continuado das vacinas baseadas em mRNA atualmente autorizadas, mesmo na presença da variante Delta, porque provocam anticorpos que parecem neutralizar a variante Delta com potência semelhante à de outras variantes”, afirmam os investigadores. escreveu.

Os co-autores do artigo incluem Alexander Pak, ex-bolsistas de pós-doutorado da UC Berkeley, agora professor assistente no departamento de medicina molecular e genética da Universidade do Sul da Flórida, e Daniel Wrapp, agora professor assistente de bioquímica na Universidade do Arizona. Outros coautores são pesquisadores da UC San Francisco e da Universidade do Colorado, Boulder.

Este trabalho foi apoiado por doações dos Institutos Nacionais de Saúde (R01AI093984-07S1, U54HG007013 e R01AI093984), da Iniciativa da Califórnia em Medicina de Precisão na UC San Francisco e do Departamento de Bioengenharia da UC Berkeley. O uso dos recursos computacionais do NERSC foi apoiado pelo Escritório de Ciência do Departamento de Energia dos EUA sob o Contrato nº DE-AC02-05CH11231.