Título:Decifrando os mecanismos moleculares pelos quais a transcrição medeia o silenciamento epigenético

Introdução:
O silenciamento epigenético desempenha um papel crítico na regulação da expressão genética durante o desenvolvimento, diferenciação celular e estados de doença. Um mecanismo crucial pelo qual o silenciamento epigenético é alcançado é através da transcrição. A transcrição, o processo de síntese de RNA a partir de um modelo de DNA, pode proporcionar modificações epigenéticas que levam à repressão da atividade genética. Neste artigo, exploraremos como a transcrição contribui para o silenciamento epigenético e discutiremos os mecanismos moleculares subjacentes.

Posicionamento de nucleossomos e modificações de histonas:
A transcrição pode influenciar o silenciamento epigenético, modulando o posicionamento do nucleossomo e induzindo modificações específicas de histonas. Os nucleossomos são complexos proteicos que empacotam o DNA na cromatina, a estrutura altamente organizada dentro do núcleo da célula. O posicionamento e a densidade dos nucleossomos podem afetar a acessibilidade do DNA aos fatores de transcrição e à RNA polimerase, regulando assim a expressão gênica.

Ativadores e repressores transcricionais podem recrutar complexos de remodelação da cromatina que alteram o posicionamento do nucleossomo e facilitam o recrutamento de modificadores de histonas. Esses modificadores adicionam, removem ou modificam marcas de histonas, como metilação, acetilação e fosforilação. Essas histonas modificadas podem então criar um ambiente repressivo da cromatina que inibe o início e o alongamento da transcrição, resultando no silenciamento do gene.

Metilação do DNA e RNAs não codificantes:
A transcrição também está envolvida na metilação do DNA, um mecanismo epigenético bem conhecido. A metilação dos nucleotídeos da citosina nas ilhas CpG pode levar ao silenciamento do gene. A enzima DNA metiltransferase (DNMT) é recrutada para sequências específicas de DNA por fatores de transcrição ou moléculas de RNA. A metilação do DNA acoplada à transcrição ocorre quando o DNMT é recrutado co-transcricionalmente, levando ao estabelecimento e manutenção de padrões de metilação do DNA.

Além disso, RNAs não codificantes, como RNAs não codificantes longos (lncRNAs), têm sido implicados no silenciamento epigenético mediado pela transcrição. Os LncRNAs podem interagir com DNA, proteínas e modificadores de cromatina para influenciar a expressão gênica. Alguns lncRNAs podem guiar DNMTs para loci genômicos específicos, promovendo a metilação do DNA e a repressão genética.

Interferência de RNA e formação de heterocromatina:
RNA de interferência (RNAi) é um mecanismo celular que regula a expressão gênica através da ação de pequenos RNAs interferentes (siRNAs) e microRNAs (miRNAs). Moléculas de siRNA e miRNA podem ter como alvo mRNAs específicos, levando à sua degradação ou inibição da tradução.

A transcrição de sequências repetidas pode gerar moléculas de RNA de fita dupla que são processadas em siRNAs. Esses siRNAs podem então atingir as regiões repetidas correspondentes, induzindo a formação de heterocromatina. A heterocromatina é um estado de cromatina altamente condensado e transcricionalmente reprimido, caracterizado por modificações específicas de histonas e pela presença de proteínas heterocromáticas. A formação de heterocromatina mediada por RNAi contribui para o silenciamento de elementos transponíveis e sequências repetitivas de DNA no genoma.

Conclusão:
A transcrição desempenha um papel fundamental no fornecimento de silenciamento epigenético através de vários mecanismos. Pode influenciar o posicionamento do nucleossomo, induzir modificações de histonas, recrutar DNA metiltransferases e gerar RNAs não codificantes. Esses mecanismos levam ao estabelecimento e manutenção de estados repressivos da cromatina que impedem a expressão gênica. A compreensão da interação molecular entre a transcrição e o silenciamento epigenético fornece informações valiosas sobre processos celulares e estados de doença, oferecendo caminhos terapêuticos potenciais para distúrbios caracterizados pela expressão gênica aberrante.