Pesquisadores relatam mecanismos de divergência regulatória genética entre espécies
Resumo gráfico. Crédito:Genômica Celular (2024). DOI:10.1016/j.xgen.2024.100536 Espécies animais intimamente relacionadas podem parecer fisicamente diferentes, mas você pode se surpreender ao saber que essas diferenças podem resultar não apenas de alterações na sequência do DNA que alteram a estrutura ou função das proteínas, mas também porque as alterações no DNA afetam a forma como essas proteínas são expressas. Além disso, nem todas as diferenças entre as espécies podem ser explicadas apenas pelas alterações na sequência do DNA.
A bióloga molecular Emily Hodges, professora assistente de bioquímica, estuda os elementos reguladores do nosso genoma e está interessada em analisar como as mudanças na sequência do DNA afetam a regulação dos genes.
A expressão dos genes é controlada por elementos reguladores da sequência de DNA, como intensificadores de genes, que ajudam a aumentar a expressão de um gene alvo.
Alterações específicas de espécies na função intensificadora podem resultar de alterações na sequência de DNA que ocorrem diretamente dentro de um único intensificador (cis) ou dentro do ambiente celular de uma forma que pode afetar milhares de intensificadores (trans). Por exemplo, um fator de transcrição – uma proteína móvel que impulsiona a expressão de um gene alvo – é um elemento regulador trans que pode ligar e controlar intensificadores em diferentes cromossomos.
Historicamente, os cientistas tiveram dificuldade em determinar as contribuições individuais destes dois mecanismos para a divergência de expressão genética.
Os laboratórios de Hodges e do ex-colega Tony Capra, que agora é professor associado de epidemiologia e bioestatística na Universidade da Califórnia, em São Francisco, usaram ATAC-STARR-seq – uma técnica de repórter em escala genômica desenvolvida pelo laboratório de Hodges – para desembaraçar as contribuições relativas dos mecanismos reguladores cis e trans para a divergência regulatória genética entre humanos intimamente relacionados e macacos rhesus. O artigo, "A evolução regulatória do gene humano é impulsionada pela divergência da função do elemento regulador tanto em cis quanto em trans", foi publicado em Cell Genomics em abril de 2024.
Com ATAC-STARR-seq, os pesquisadores - liderados pelo recém-formado no laboratório Hodges, Tyler Hansen, e pela recente formada no laboratório Capra, Sarah Fong - observaram os efeitos de diferentes sequências de DNA (mudanças cis) no contexto de diferentes ambientes celulares (mudanças trans) e vice-versa e encontraram um número substancialmente maior de alterações trans na atividade reguladora do gene do que o observado anteriormente.
As diferenças entre as espécies são frequentemente atribuídas à variação da sequência (cis), mas os laboratórios Hodges e Capra descobriram um papel substancial para as diferenças do ambiente celular (trans) na condução da divergência regulatória genética entre as espécies. Este trabalho desafia o pensamento atual de que as mudanças regulatórias cis estão subjacentes à maior parte das divergências na atividade regulatória e defende um papel crítico para as mudanças regulatórias trans na condução da evolução regulatória dos genes.
A análise das contribuições relativas dos mecanismos cis e trans de divergência regulatória genética tem implicações para os campos da regulação genética, genética da população humana e evolução dos primatas.
Seguindo em frente, Hodges procura estender as descobertas além da evolução humana para compreender como os mecanismos cis e trans de regulação genética contribuem para as diferenças no risco de doenças humanas. Estas questões são críticas para a compreensão de doenças como o cancro, onde a interação entre alterações de sequência, epigenética e ambiente celular tem um forte impacto nos resultados da doença.
Um artigo preliminar discutindo esta pesquisa foi publicado na mesma edição da Cell Genomics .
