Uma equipe de pesquisa liderada por um cientista da Universidade de Massachusetts Amherst fez uma descoberta genética significativa que esclarece o uso da droga caspofungina para tratar uma infecção fúngica mortal, Aspergillus fumigatus, que mata cerca de 100.000 pessoas gravemente imunocomprometidas a cada ano.
Normalmente, as pessoas saudáveis ​​inalam cerca de 50 a 100 esporos de A. fumigatus todos os dias ao ar livre. "Nosso corpo faz um ótimo trabalho para identificá-los e destruí-los", diz o professor associado de ciência de alimentos da UMass Amherst, John Gibbons, cujo laboratório de genômica microbiana estuda o fungo.

Mas em pessoas com sistema imunológico comprometido por tratamento de câncer, transplantes de órgãos, HIV, COVID-19 e outras condições, o A. fumigatus pode causar “uma infecção realmente desagradável, aspergilose pulmonar invasiva, com uma taxa de mortalidade de 50%”, diz Gibbons. "E há uma maneira limitada de tratar essas infecções."

Para complicar as coisas, quando administrado em altas concentrações como tratamento para uma infecção por A. fumigatus, a droga antifúngica às vezes cria um "efeito paradoxal da caspofungina" [CPE], que aumenta o crescimento do fungo em vez de erradicá-lo.

Em pesquisa publicada na revista Microbiology Spectrum , autor sênior Gibbons, Shu Zhao, ex-aluno de pós-graduação no laboratório Gibbons, e colegas descrevem um primeiro passo importante no esforço para entender quando e por que o tratamento com caspofungina pode ser mais prejudicial do que benéfico. A equipe, incluindo cientistas da Vanderbilt University, do University of Tennessee Science Health Center e da University of São Paulo, no Brasil, completou a primeira identificação genômica e molecular de dois genes que contribuem para o efeito paradoxal em A. fumigatus.

"Este é um dos primeiros estudos a aplicar a análise de associação genômica ampla (GWA) para identificar genes envolvidos em um fenótipo de Aspergillus fumigatus", afirma o artigo.

A equipe sequenciou o genoma de 67 amostras clínicas, cerca de metade das quais tinha CPE, detectando diferenças genéticas entre os grupos e usando GWA, um método estatístico, para determinar como essas variantes genéticas estão associadas a padrões de crescimento em altas concentrações de caspofungina. "Identificamos alguns genes candidatos que pensamos que poderiam contribuir para esse efeito paradoxal", diz Gibbons.

Os cientistas então usaram a tecnologia de engenharia genética, CRISPR, para excluir esses genes candidatos do genoma, criando mutantes de exclusão de genes e permitindo que os pesquisadores determinassem que dois dos genes estavam envolvidos no efeito paradoxal.

"Parece que existem muitos genes e muitas variantes genéticas que contribuem para esse fenótipo", diz Gibbons. "Ainda não terminamos. Uma ideia é que poderíamos gerar novos alvos de drogas se encontrarmos a coleção completa de genes. Ainda não entendemos os mecanismos".

Em última análise, a equipe espera poder usar o sequenciamento de DNA para entender a base genética de diferentes fenótipos em geral e prever benefícios clínicos se uma amostra de paciente de A. fumigatus tiver um genótipo associado ao efeito paradoxal.

"Isso seria uma ferramenta importante que poderia realmente melhorar o tratamento", diz Gibbons. + Explorar mais

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