p Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego, com colegas em todo o país e em todo o mundo, usaram análises de genoma completo e quimiogenética para identificar novos alvos de drogas e genes de resistência em 262 linhas celulares de parasitas de Plasmodium falciparum —Protozoários patógenos que causam a malária — que são resistentes a 37 diversos compostos antimaláricos. p O estudo, publicado na edição de 12 de janeiro de Ciência , confirmaram modificações genéticas previamente conhecidas que contribuem substancialmente para a resistência dos parasitas aos medicamentos, mas também revelou novos alvos que aprofundam a compreensão da biologia subjacente dos parasitas.

p "Esta exploração do P. falciparum resistome - a coleção de genes de resistência a antibióticos - e seu genoma capaz de ajudar a orientar os esforços de descoberta de novos medicamentos e avançar nossa compreensão de como o parasita da malária evolui para lutar, "disse a autora sênior Elizabeth Winzeler, PhD, professor de farmacologia e descoberta de medicamentos no Departamento de Pediatria da UC San Diego School of Medicine.

p P. falciparum é um protozoário unicelular transmitido aos humanos pela picada de mosquitos Anopheles infectados. É responsável por aproximadamente metade de todos os casos de malária. O impacto desproporcional da malária na saúde humana - a Organização Mundial da Saúde estima que houve 216 milhões de casos em todo o mundo e 445, 000 mortes em 2016 - em parte devido à habilidade particular dos parasitas em mudar genomas para escapar e resistir ao tratamento com drogas e ao sistema imunológico humano.

p "Uma única infecção humana pode resultar em uma pessoa contendo mais de um trilhão de parasitas de estágio sanguíneo assexuados, "disse Winzeler." Mesmo com uma taxa de mutação aleatória relativamente lenta, esses números conferem adaptabilidade extraordinária. Em apenas alguns ciclos de replicação, a P. falciparum o genoma pode adquirir uma mudança genética aleatória que pode tornar pelo menos um parasita resistente à atividade de uma droga ou anticorpo codificado por humanos. "

p Essa rápida evolução representa desafios significativos para o controle da doença, disseram os pesquisadores, mas também pode ser explorado em vitro para documentar com precisão como o parasita evolui na presença de antimaláricos conhecidos para criar resistência aos medicamentos. Também pode ser usado para revelar novos alvos de drogas.

p Em vez de focar na interação de parasitas com compostos únicos ou investigar genes suspeitos únicos em P. falciparum , Winzeler e colegas usaram o sequenciamento do genoma completo e um conjunto diversificado de compostos antimaláricos. O conjunto de dados resultante revelou uma diversidade de mutações. Parasitas resistentes muitas vezes continham uma mutação em um gene alvo presuntivo e mutações adicionais em outro, genes não relacionados.

p "Nossas descobertas mostraram e sublinharam a complexidade desafiadora da evolução da resistência aos medicamentos em P. falciparum , "disse Winzeler, "mas eles também identificaram novos alvos de drogas ou genes de resistência para cada composto para o qual os parasitas resistentes foram gerados. Isso revelou o complicado cenário quimiogenético de P. falciparum , mas também forneceu um guia potencial para o desenvolvimento de novos inibidores de pequenas moléculas para combater esse patógeno. "