p Pesquisadores do Departamento de Fisiologia Celular e Biofísica Molecular da Texas Tech University (TTUHSC) e do Centro de Proteína de Membrana. Pesquisas determinaram o ciclo cinético de um canal de potássio em resolução atômica. Os canais de potássio são importantes para o funcionamento normal do corpo humano. O estudo de pesquisa, "O ciclo de passagem de um canal K + na resolução atômica, "foi destaque na edição de novembro da eLife . p Luis G. Cuello, Ph.D., um professor associado do Departamento de Fisiologia Celular e Biofísica Molecular da TTUHSC, disse através desta pesquisa, agora conhecemos cada átomo desta molécula e o que ela está fazendo.

p Os canais iônicos estão localizados em todas as células vivas do corpo humano. Eles medeiam o transporte de íons para dentro e para fora das células para sinalizar muitos processos fisiológicos. Os neurônios do sistema nervoso dependem de canais iônicos para a comunicação célula a célula. Os canais de potássio são proteínas de membrana que criam um poro aquoso, que é regulado por duas portas internas que funcionam de forma combinada para permitir o fluxo de íons de potássio para fora das células.

p "No mundo perfeito, drogas terapêuticas novas e mais seguras interagiriam apenas com um determinado canal iônico-alvo, mas existem milhares de proteínas no corpo humano, cada um deles desempenhando uma função diferente, e a ligação não específica de drogas terapêuticas atualmente disponíveis é a principal razão para os efeitos colaterais indesejáveis ​​da terapia com drogas, "Disse Cuello." Quando um médico lhe dá um medicamento, não apenas interage com um tipo específico de proteína, mas com muitos outros, que causa efeitos colaterais. Contudo, saber como um canal de potássio se move em resolução atômica nos permitirá almejar pontos específicos dentro da estrutura do canal para corrigir uma determinada doença e, ao mesmo tempo, diminuir os efeitos colaterais indesejáveis. Isso é importante porque a indústria farmacêutica está investindo bilhões de dólares todos os anos na descoberta de moléculas de drogas terapêuticas mais potentes e seguras com menos efeitos colaterais que podem corrigir a disfunção dos canais de potássio (o mau funcionamento dos canais de potássio pode causar epilepsia, doenças cardíacas, dor crônica e diabetes). "

p Os canais de potássio precisam abrir e fechar para realizar sua função fisiológica normal dentro do corpo humano, mas as mutações no DNA humano podem tornar um canal sempre aberto ou fechado. Essa pesquisa permitirá a criação de novas moléculas de fármacos que podem funcionar como abridores ou inibidores dos canais de potássio.

p A descrição mais simples do ciclo de passagem do domínio dos poros de um canal de K + requer pelo menos quatro estados cinéticos distintos. O KcsA, um canal de potássio bacteriano, foi clonado há muitos anos. Em 2003, Roderick MacKinnon recebeu o Prêmio Nobel de Química por seu trabalho nas estruturas de resolução atômica de canais iônicos, entre eles dois diferentes estados cinéticos da conformação fechada de KcsA. Contudo, levou mais de uma década para determinar a estrutura do KcsA no estado aberto.

p Cuello, junto com D. Marien Cortes, também do Departamento de Fisiologia Celular e Biofísica Molecular da TTUHSC, e Eduardo Perozo, Ph.D., um professor da Universidade de Chicago, determinou duas conformações de estado aberto de KcsA, que junto com as duas estruturas anteriores dos estados fechados do Laboratório de Mackinnon, recapitule como KcsA se move na resolução atômica. Nenhum outro laboratório já produziu o ciclo cinético de um canal de potássio em nível atômico. No ambiente celular, Os canais de potássio são proteínas altamente especializadas que devem adotar diferentes conformações para desempenhar sua função biológica. Essas moléculas mudam sua conformação de forma cíclica, sempre retornando ao estado inicial ou de repouso - esse é o ciclo cinético.

p Em 2010, Cuello e sua equipe de pesquisa criaram um canal mutante que sempre esteve aberto e embora determinassem a estrutura dessa conformação, a resolução era muito baixa, que rendeu uma imagem extremamente borrada de KcsA no estado aberto. Neste novo artigo de pesquisa, Cuello e seu laboratório bloquearam KcsA aberto por engenharia de ligações dissulfeto que manterão o canal aberto e determinaram dois novos instantâneos intermediários cinéticos em resolução muito alta, os estados condutivo aberto e inativado aberto, que, juntamente com as estruturas existentes para as conformações C / O (estrutura de alto K +) e C / I (estrutura de baixo K +) resolvidas pelo Laboratório de Mackinnon, recriar um ciclo cinético para um canal de potássio em detalhes atômicos.

p "Sabíamos que se conseguiríamos prender o canal em ação, enquanto em movimento, poderíamos ter algo semelhante a um filme retratando a abertura e o fechamento do canal em nível atômico, "Disse Cuello." Quando eu era jovem, Lembro-me daqueles gibis em que ao virar as páginas dava para ver um pequeno desenho se movendo. Fizemos exatamente o mesmo aqui, mas com uma molécula e em resolução atômica. KcsA contém dois tipos diferentes de portas, as portas de ativação e inativação. Este estudo mostra como eles funcionam de uma forma combinada para regular o fluxo de íons de potássio que sai da célula. "