A doença genética grave e debilitante Xeroderma pigmentoso impede as células de reparar o dano ao DNA induzido por UV. Cientistas da CeMM encontraram um medicamento aprovado para o tratamento do diabetes para aliviar o impacto do defeito do gene na cultura de células, o que levou à descoberta de um mecanismo de reparo de DNA até então desconhecido. O estudo foi publicado em Molecular Cell .

A força destrutiva da radiação UV nas moléculas de DNA só é totalmente visível, quando os mecanismos de reparo falham:pacientes com a rara doença genética xeroderma pigmentoso - também conhecido como "crianças lunares" - desenvolvem inflamações ao serem expostos apenas a pequenas quantidades de luz solar, crescimentos de superfície áspera e, eventualmente, câncer de pele ocorrem frequentemente em idades precoces. A condição grave é causada por mutações nos genes da via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) - o único mecanismo conhecido que lida com danos ao DNA induzidos por UV em células humanas. Embora descrito pela primeira vez em 1874, O xeroderma pigmentoso até o momento carece de qualquer tratamento curativo.

Liderado por Joanna Loizou, Pesquisador principal do Centro de Pesquisa CeMM para Medicina Molecular da Academia Austríaca de Ciências, e junto com colaboradores da Medical University of Vienna e do IRB Barcelona, os cientistas da CeMM descobriram em sua publicação mais recente que a acetohexamida, medicamento para diabetes aprovado pelo FDA, melhora significativamente a resiliência das células deficientes em NER contra a radiação UV in vitro. Acima disso, o estudo publicado em Molecular Cell identificou o modo de ação molecular responsável - até então desconhecido, Mecanismo de reparo independente de NER para danos ao DNA induzidos por UV. O estudo não testou o uso de acetohexamida em pacientes com Xeroderma pigmentoso.

Para seu estudo, os cientistas da equipe de Loizou desenvolveram uma abordagem de triagem química especial para compostos que permitiriam às células da doença de Xeroderma pigmentoso sobreviverem melhor ao tratamento UV. Usando o CLOUD (Biblioteca Cemm de Medicamentos Únicos), esta abordagem levou à identificação de acetohexamida:ao tratar células da doença de Xeroderma pigmentoso com o medicamento para diabetes, essas células agora poderiam reparar danos ao DNA induzidos por UV com mais eficiência. Uma infinidade de experimentos subsequentes levou à elucidação do mecanismo molecular subjacente:a acetohexamida leva à degradação da enzima de reparo do DNA MUTYH, desencadeando um mecanismo independente de NER até então desconhecido para a remoção de danos ao DNA induzidos por UV.

"MUTYH não foi previamente implicado na remoção de lesões induzidas por UV, "enfatiza Abdelghani Mazouzi, primeiro autor do estudo. "Contudo, nossos dados mostram coletivamente que a droga antidiabética acetohexamida pode aliviar a sensibilidade das células deficientes em NER e melhorar o reparo de lesões UV através da degradação de MUTYH. Danos ao DNA com mais eficiência ", resume Joanna Loizou." Essas descobertas não são apenas uma contribuição valiosa para o fundamental, compreensão molecular do reparo do DNA, mas também pode abrir caminho para uma nova abordagem terapêutica para esta doença grave e debilitante, para os quais não há tratamento curativo ".