Usando uma partícula de entrega semelhante a um vírus feita de DNA, pesquisadores do MIT e do Instituto Ragon do MGH, MIT e Harvard criaram uma vacina que pode induzir uma forte resposta de anticorpos contra o SARS-CoV-2.



A vacina, que foi testada em ratos, consiste numa estrutura de ADN que transporta muitas cópias de um antigénio viral. Esse tipo de vacina, conhecida como vacina particulada, imita a estrutura de um vírus. A maior parte dos trabalhos anteriores sobre vacinas particuladas baseou-se em estruturas proteicas, mas as proteínas utilizadas nessas vacinas tendem a gerar uma resposta imunitária desnecessária que pode desviar o sistema imunitário do alvo.

No estudo com ratos, os investigadores descobriram que a estrutura de ADN não induz uma resposta imunitária, permitindo ao sistema imunitário concentrar a sua resposta de anticorpos no antigénio alvo.

“O DNA, que descobrimos neste trabalho, não produz anticorpos que possam desviar a atenção da proteína de interesse”, diz Mark Bathe, professor de engenharia biológica do MIT. “O que você pode imaginar é que suas células B e seu sistema imunológico estão sendo totalmente treinados por esse antígeno alvo, e é isso que você deseja – que seu sistema imunológico esteja focado no antígeno de interesse”.

Esta abordagem, que estimula fortemente as células B (as células que produzem anticorpos), poderia facilitar o desenvolvimento de vacinas contra vírus que têm sido difíceis de atingir, incluindo o VIH e a gripe, bem como o SARS-CoV-2, dizem os investigadores. Ao contrário das células T, que são estimuladas por outros tipos de vacinas, estas células B podem persistir durante décadas, oferecendo proteção a longo prazo.

“Estamos interessados ​​em explorar se podemos ensinar o sistema imunológico a fornecer níveis mais elevados de imunidade contra patógenos que resistem às abordagens convencionais de vacinas, como gripe, HIV e SARS-CoV-2”, diz Daniel Lingwood, professor associado em Harvard. Faculdade de Medicina e investigador principal do Instituto Ragon.

“Essa ideia de dissociar a resposta contra o antígeno alvo da própria plataforma é um truque imunológico potencialmente poderoso que agora pode ser usado para ajudar as decisões de direcionamento imunológico a se moverem em uma direção mais focada”.

Bathe, Lingwood e Aaron Schmidt, professor associado da Harvard Medical School e investigador principal do Ragon Institute, são os autores seniores do artigo, que aparece na Nature Communications. .

Os principais autores do artigo são Eike-Christian Wamhoff, ex-pós-doutorado do MIT; Larance Ronsard, pós-doutorado do Ragon Institute; Jared Feldman, ex-aluno de pós-graduação da Universidade de Harvard; Grant Knappe, estudante de pós-graduação do MIT; e Blake Hauser, ex-aluno de pós-graduação de Harvard.

Imitando vírus

As vacinas particuladas geralmente consistem em uma nanopartícula proteica, de estrutura semelhante a um vírus, que pode transportar muitas cópias de um antígeno viral. Esta alta densidade de antígenos pode levar a uma resposta imunológica mais forte do que as vacinas tradicionais, porque o corpo a considera semelhante a um vírus real.

Vacinas particuladas foram desenvolvidas para vários patógenos, incluindo hepatite B e papilomavírus humano, e uma vacina particulada para SARS-CoV-2 foi aprovada para uso na Coreia do Sul.

Estas vacinas são especialmente boas na ativação de células B, que produzem anticorpos específicos para o antígeno da vacina.

“As vacinas particuladas são de grande interesse para muitos na imunologia porque proporcionam uma imunidade humoral robusta, que é uma imunidade baseada em anticorpos, que é diferenciada da imunidade baseada em células T que as vacinas de mRNA parecem provocar mais fortemente”, diz Bathe. .

Uma desvantagem potencial deste tipo de vacina, no entanto, é que as proteínas utilizadas para a estrutura muitas vezes estimulam o corpo a produzir anticorpos direcionados à estrutura. Isto pode distrair o sistema imunitário e impedi-lo de lançar uma resposta tão robusta quanto se gostaria, diz Bathe.

“Para neutralizar o vírus SARS-CoV-2, é necessário ter uma vacina que gere anticorpos contra a porção do domínio de ligação ao receptor da proteína spike do vírus”, diz ele. “Quando você exibe isso em uma partícula baseada em proteína, o que acontece é que seu sistema imunológico reconhece não apenas a proteína do domínio de ligação ao receptor, mas todas as outras proteínas que são irrelevantes para a resposta imunológica que você está tentando provocar”.

Outra desvantagem potencial é que se a mesma pessoa receber mais de uma vacina transportada pela mesma estrutura proteica, por exemplo, SARS-CoV-2 e depois gripe, o seu sistema imunitário provavelmente responderia imediatamente à estrutura proteica, já tendo sido preparado. para reagir a isso. Isto poderia enfraquecer a resposta imunitária ao antigénio transportado pela segunda vacina.

“Se você quiser aplicar essa partícula à base de proteína para imunizar contra um vírus diferente como a gripe, então seu sistema imunológico pode ficar viciado na estrutura proteica subjacente à qual já foi visto e ao qual desenvolveu uma resposta imunológica”, diz Bathe. "Isso pode, hipoteticamente, diminuir a qualidade da sua resposta de anticorpos para o antígeno real de interesse."

Como alternativa, o laboratório de Bathe tem desenvolvido andaimes feitos com origami de DNA, um método que oferece controle preciso sobre a estrutura do DNA sintético e permite aos pesquisadores anexar uma variedade de moléculas, como antígenos virais, em locais específicos.

Num estudo de 2020, Bathe e Darrell Irvine, professor de engenharia biológica e de ciência e engenharia de materiais do MIT, mostraram que uma estrutura de ADN contendo 30 cópias de um antigénio do VIH poderia gerar uma forte resposta de anticorpos em células B cultivadas em laboratório. Este tipo de estrutura é ideal para ativar células B porque imita de perto a estrutura de vírus de tamanho nanométrico, que exibem muitas cópias de proteínas virais em suas superfícies.

“Essa abordagem se baseia em um princípio fundamental no reconhecimento de antígenos de células B, que é que se você tiver uma exibição organizada do antígeno, isso promove respostas de células B e proporciona melhor quantidade e qualidade de produção de anticorpos”, diz Lingwood.

'Imunologicamente silencioso'

No novo estudo, os pesquisadores trocaram um antígeno que consiste na proteína de ligação ao receptor da proteína spike da cepa original do SARS-CoV-2. Quando administraram a vacina aos ratos, descobriram que os ratos geravam altos níveis de anticorpos contra a proteína spike, mas não geravam nenhum para a estrutura de DNA.

Em contraste, uma vacina baseada numa proteína de suporte chamada ferritina, revestida com antigénios SARS-CoV-2, gerou muitos anticorpos contra a ferritina, bem como contra o SARS-CoV-2.

“A própria nanopartícula de DNA é imunogenicamente silenciosa”, diz Lingwood. “Se você usar uma plataforma baseada em proteínas, obterá respostas de anticorpos com títulos igualmente elevados para a plataforma e para o antígeno de interesse, e isso pode complicar o uso repetido dessa plataforma porque você desenvolverá memória imunológica de alta afinidade contra ela”.

A redução desses efeitos fora do alvo também poderia ajudar os cientistas a alcançar o objetivo de desenvolver uma vacina que induzisse anticorpos amplamente neutralizantes contra qualquer variante do SARS-CoV-2, ou mesmo contra todos os sarbecovírus, o subgênero do vírus que inclui o SARS-CoV-2. bem como os vírus que causam SARS e MERS.

Para esse fim, os investigadores estão agora a explorar se uma estrutura de ADN com muitos antigénios virais diferentes anexados poderia induzir anticorpos amplamente neutralizantes contra o SARS-CoV-2 e vírus relacionados.

Mais informações: Melhorando as respostas de anticorpos pela exibição de antígenos multivalentes em estruturas de origami de DNA independentes do timo, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-44869-0
Informações do diário: Comunicações da Natureza

Fornecido pelo Instituto de Tecnologia de Massachusetts

Esta história foi republicada como cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisa, inovação e ensino do MIT.