Cientistas do Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) descreveram um potencial mecanismo causador de doenças na cardiomiopatia hipertrófica (CMH), a doença hereditária mais frequente do coração. O estudo, publicado no jornal ACS Nano , fornece a primeira descrição de uma associação entre esta doença e alterações mecânicas em um componente da maquinaria contrátil do coração.

O músculo cardíaco está sob constante estresse mecânico ao longo da vida, pois se contrai para bombear sangue para o corpo. O laboratório liderado pelo Dr. Jorge Alegre-Cebollada investiga como as propriedades mecânicas das proteínas cardíacas determinam o comportamento fisiológico desse músculo e como alterações nessas propriedades levam ao aparecimento de doenças como a CMH. Nesta doença, a doença hereditária mais frequente que afeta o coração, o ventrículo esquerdo aumenta de tamanho, e as manifestações graves incluem insuficiência cardíaca e morte súbita.

Os cientistas sabem há mais de 20 anos que a HCM é causada por mutações em proteínas com função mecânica no coração. Um dos desafios da genética cardiovascular é identificar quais, entre as variantes genéticas encontradas nos pacientes e em suas famílias, causam doenças. Saber se uma mutação é causadora de doença ou não é importante porque esta informação determinará o acompanhamento clínico dos familiares e, potencialmente, seu tratamento.

O novo estudo, coordenado pelo Dr. Jorge Alegre-Cebollada, analisou a proteína C de ligação à miosina cardíaca (cMyBP-C).

A primeira autora Carmen Suay-Corredera explicou que cMyBP-C, que regula a contração do coração, é a proteína com mutação mais frequente em pacientes com CMH. "Uma alta proporção de mutações no gene cMyBP-C causa alterações de aminoácidos na proteína; no entanto, os mecanismos pelos quais essas mutações causam a CMH não são conhecidos com precisão. "

Grupo do Dr. Alegre-Cebollada, em estreita parceria com pesquisadores clínicos e moleculares na Europa e nos EUA, configurar um banco de dados de variantes de cMyBP-C com um link claro para HCM a fim de definir os defeitos moleculares subjacentes à doença.

Usando bioinformática e abordagens experimentais, a equipe de pesquisa descobriu que cerca de metade dessas mutações afetam a integridade do RNA mensageiro cMyBP-C (mRNA) ou proteína. Esses resultados já foram aceitos para publicação no Journal of Biological Chemistry e foram o assunto de um artigo de comentário no principal jornal de genética médica Genética em Medicina .

Embora as alterações no mRNA ou integridade da proteína possam explicar a patogenicidade de metade das mutações analisadas no estudo anterior, Suay-Carredera destacou que a outra metade não causa doenças por esse caminho.

"São precisamente essas variantes, que causam HCM por meio de mecanismos desconhecidos, que analisamos no novo estudo, "explicou o Dr. Alegre-Cebollada, que lidera o grupo de Mecânica Molecular do Sistema Cardiovascular do CNIC.

Usando técnicas biofísicas avançadas baseadas em microscopia de força atômica, a equipe mostrou que algumas das mutações causadoras de doenças em cMyBP-C produzem defeitos nas propriedades mecânicas da proteína que podem alterar a função contrátil dos cardiomiócitos em pacientes com CMH.

"Estamos agora investigando os mecanismos causadores de doenças dessas variantes que não foram associadas a qualquer alteração relevante em estudos anteriores, "disse a Dra. Alegre-Cebollada. Para este projeto, os cientistas estão trabalhando com uma variedade de sistemas experimentais, de sistemas moleculares a modelos animais de HCM.

Identificar os mecanismos moleculares subjacentes ao HCM é essencial para determinar quais mutações cMyBP-C causam a doença. Este conhecimento é, portanto, também crucial para o acompanhamento clínico e possível tratamento dos pacientes e seus familiares, dizem os autores.