p Pesquisadores do Hospital Infantil da Filadélfia e da Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas da Universidade da Pensilvânia identificaram nanopartículas lipídicas ionizáveis ​​que podem ser usadas para fornecer mRNA como parte da terapia fetal. O estudo de prova de conceito, publicado hoje em Avanços da Ciência , projetou e rastreou uma série de formulações de nanopartículas lipídicas para atingir órgãos fetais de camundongos e lançou as bases para testar potenciais terapias para tratar doenças genéticas antes do nascimento. p "Este é um primeiro passo importante na identificação de abordagens não mediadas por vírus para a administração de terapias de ponta antes do nascimento, "disse o co-autor sênior William H. Peranteau, MD, um cirurgião assistente na Divisão Geral, Cirurgia Torácica e Fetal e a Cadeira Distinta Adzick-McCausland em Cirurgia Fetal e Pediátrica do CHOP. "Essas nanopartículas lipídicas podem fornecer uma plataforma para a entrega de mRNA no útero, que seria usado em terapias como substituição de proteína fetal e edição de genes. "

p Michael J. Mitchell, Skirkanich Professor Assistente de Inovação no Departamento de Bioengenharia da Penn Engineering, é o outro co-autor sênior do estudo.

p Avanços recentes na tecnologia de sequenciamento de DNA e diagnósticos pré-natais tornaram possível diagnosticar muitas doenças genéticas antes do nascimento. Algumas dessas doenças são tratadas por terapias de reposição de proteínas ou enzimas após o nascimento, mas então, alguns dos efeitos prejudiciais da doença tomaram conta. Assim, aplicar terapias enquanto a paciente ainda está no útero tem o potencial de ser mais eficaz para algumas condições. O pequeno tamanho fetal permite a dosagem terapêutica máxima, e o sistema imunológico fetal imaturo pode ser mais tolerante à terapia de reposição.

p Dos veículos potenciais para a introdução de substituição terapêutica de proteínas, mRNA é distinto de outros ácidos nucleicos, como DNA, porque não precisa entrar no núcleo e pode usar a própria maquinaria do corpo para produzir as proteínas desejadas. Atualmente, os métodos comuns de entrega de ácido nucleico incluem vetores virais e abordagens não virais. Embora os vetores virais possam ser adequados para terapia genética, eles vêm com o risco potencial de integração indesejada do transgene ou partes do vetor viral no genoma receptor. Assim, há uma necessidade importante de desenvolver tecnologias seguras e eficazes de distribuição de ácido nucleico não viral para tratar doenças pré-natais.

p A fim de identificar potenciais sistemas de entrega não viral para mRNA terapêutico, os pesquisadores desenvolveram uma biblioteca de nanopartículas lipídicas, pequenas partículas com menos de 100 nanômetros de tamanho que efetivamente entram nas células em receptores de fetos de camundongos. Cada formulação de nanopartícula de lipídio foi usada para encapsular mRNA, que foi administrado a fetos de camundongos. Os pesquisadores descobriram que várias das nanopartículas lipídicas permitiam a entrega de mRNA funcional aos fígados fetais e que algumas dessas nanopartículas lipídicas também entregavam mRNA aos pulmões e intestinos do feto. Eles também avaliaram a toxicidade das nanopartículas lipídicas e descobriram que eram tão seguras ou mais seguras do que as formulações existentes.

p Tendo identificado as nanopartículas de lipídios que foram capazes de se acumular dentro do fígado fetal, pulmões, e intestinos com a maior eficiência e segurança, os pesquisadores também testaram o potencial terapêutico desses projetos, usando-os para entregar o mRNA da eritropoietina (EPO), já que a proteína EPO é facilmente rastreável. Eles descobriram que a entrega de mRNA de EPO às células do fígado em fetos de camundongos resultou em níveis elevados de proteína EPO na circulação fetal, fornecer um modelo para terapia de substituição de proteínas através do fígado usando essas nanopartículas de lipídios.

p "Um desafio central no campo da terapia gênica é a entrega de ácidos nucléicos às células e tecidos-alvo, sem causar efeitos colaterais no tecido saudável. Isso é difícil de conseguir em animais adultos e humanos, que foram estudados extensivamente. Muito menos é conhecido em termos do que é necessário para alcançar a entrega de ácido nucleico no útero, "disse Mitchell." Estamos muito entusiasmados com os resultados iniciais de nossa tecnologia de nanopartículas de lipídios para entregar mRNA no útero de maneira segura e eficaz, que poderia abrir novos caminhos para nanopartículas de lipídios e terapias de mRNA para tratar doenças antes do nascimento. "