p Um sistema de entrega de drogas com nanopartículas que combina dois tipos complementares de tratamento anticâncer pode melhorar os resultados para pacientes com câncer de pâncreas e outros tumores altamente resistentes ao tratamento, ao mesmo tempo que diminui a toxicidade. Em seu relatório, que recebeu publicação online antecipada em Nature Nanotechnology , uma equipe de pesquisa baseada no Wellman Center for Photomedicine no Massachusetts General Hospital (MGH) descreve como uma nanomedicina que combina a terapia fotodinâmica - o uso de luz para desencadear uma reação química - com um medicamento de terapia molecular direcionado contra as vias comuns de resistência ao tratamento reduziu mil - dobrar a dosagem do medicamento da terapia molecular necessária para suprimir a progressão do tumor e o crescimento metastático em um modelo animal. p "Um grande desafio no tratamento do câncer é que as células tumorais usam uma rede de vias de sinalização celular para resistir e evitar o tratamento, "diz Bryan Spring, PhD, do Wellman Center, co-autor principal do relatório. "A nova nanopartícula opticamente ativa que desenvolvemos é capaz de atingir fotodano tumoral e suprimir múltiplas vias de escape, abrindo novas possibilidades para terapias combinadas de múltiplas drogas sincronizadas e liberação de drogas com foco no tumor. "

p Terapia fotodinâmica (PDT), envolve o uso de produtos químicos chamados fotossensibilizadores, que são ativados pela exposição a comprimentos de onda específicos da luz para liberar moléculas reativas que podem danificar as células próximas. No tratamento do câncer, A PDT danifica as células tumorais e seu suprimento de sangue, matando diretamente algumas células tumorais e matando de fome aquelas que restaram de nutrientes. Mas, como acontece com muitos outros tipos de tratamentos, o tratamento de tumores com PDT pode estimular as vias de sinalização molecular que suportam a sobrevivência do tumor.

p A nanomedicina desenvolvida pela equipe baseada em Wellman é composta de nanolipossomos - estruturas esféricas de membrana lipídica - envolvendo uma nanopartícula de polímero que foi carregada com uma droga de terapia molecular direcionada. A membrana lipídica desses nanolipossomos multi-inibidores fotoativáveis ​​(PMILs) contém um fotossensibilizador aprovado pela FDA chamado BPD (derivado de benzoporfirina), e as nanopartículas são carregadas com uma droga de terapia molecular chamada XL184 ou cabozantinibe. XL184 inibe duas vias de escape de tratamento importantes, VEGF e MET, mas embora tenha a aprovação do FDA para tratar o câncer de tireoide e esteja sendo testado contra o câncer de pâncreas e vários outros tumores, é bastante tóxico, exigindo restrições de dose ou interrupção do tratamento. Uma vez que XL184 é entregue a todas as partes do corpo e não apenas ao tumor quando administrado por via oral, encerrá-lo no PMIL pode reduzir a toxicidade, confinando sua ação à área do tumor.

p Liderado por Tayyaba Hasan, PhD, do Wellman Center, os investigadores primeiro confirmaram em experimentos de laboratório que a exposição de PMILs à luz infravermelha ativou a ação antitumoral do BPD e, ao romper o envelope da membrana lipídica, lançou as nanopartículas contendo XL184. Em dois modelos de camundongos de câncer pancreático, um único tratamento que consiste na entrega intravenosa de PMILs seguida pela entrega localizada de luz infravermelha próxima ao local do tumor por meio de fibras ópticas resultou em uma redução significativamente maior no tamanho do tumor do que o tratamento com XL184 ou PDT com BPD sozinho. O tratamento com PMIL também foi significativamente mais eficaz do que o tratamento com XL184 e BPD-PDT administrados como agentes separados. Junto com a redução prolongada do tumor, O tratamento com PMIL também suprimiu quase completamente a metástase nos modelos de camundongos.

p Embora a via de escape do tratamento com VEGF seja conhecida por ser induzida e sensibilizada por PDT, a equipe de pesquisa descobriu que o PDT também induz a sinalização por meio da via MET. A capacidade de administrar XL184 e PDT quase simultaneamente permitiu que as duas terapêuticas estivessem "no lugar certo na hora certa" para interromper o rápido início da sinalização de escape que geralmente segue a PDT. Isso se refletiu em quão mais eficiente o tratamento administrado por PMIL foi nos modelos animais em comparação com qualquer tratamento sozinho, uma vez que a PDT sensibilizou simultaneamente o tumor para a segunda terapia. A entrega de XL184 diretamente no local do tumor produziu esses resultados promissores em um nível de dosagem inferior a um milésimo do que é usado na terapia oral, com pouca ou nenhuma toxicidade.

p "No momento, podemos dizer que esta abordagem tem um enorme potencial para pacientes com câncer pancreático avançado localmente, para quem a cirurgia não é possível, "diz Hasan." Em nossos estudos clínicos de Fase I / II apenas com PDT, destruição do tumor foi alcançada em todos os casos, e vimos pelo menos um caso em que o PDT sozinho induziu redução suficiente do tumor para permitir a cirurgia de acompanhamento. A redução mais robusta do tumor e a supressão das vias de escape possíveis com PMILs podem permitir a cirurgia curativa ou melhorar o resultado da quimioterapia para aumentar a sobrevida do paciente. Mas embora sejamos encorajados por esses resultados, esta combinação em um novo nanoconstruto precisa de mais validação antes de se tornar uma opção de tratamento clínico "