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  • Os pesquisadores constroem nanopartículas de RNA para fornecer com segurança uma terapia de longa duração às células
    p Peixuan Guo, PhD, Dane e Mary Louise Miller concederam cadeira em engenharia biomédica com alunos em seu laboratório no Vontz Center for Molecular Studies. Crédito:Universidade de Cincinnati

    p (PhysOrg.com) - Pesquisadores de nanotecnologia sabem há anos que o RNA, o primo do DNA, é uma ferramenta promissora para nanoterapia, em que os agentes terapêuticos podem ser entregues dentro do corpo por meio de nanopartículas. Mas as dificuldades de produzir longa duração, O RNA terapêutico que permanece estável e não tóxico ao entrar nas células-alvo tem apresentado desafios para seu progresso. p Em duas novas publicações na revista Terapia Molecular , Professor de engenharia biomédica da Universidade de Cincinnati (UC) Peixuan Guo, PhD, detalha métodos bem-sucedidos de produção de grandes nanopartículas de RNA e teste de sua segurança na entrega de terapêuticas às células-alvo.

    p Os artigos, publicação online antecipada, representam "dois marcos muito importantes na nanoterapia de RNA, "diz Guo.

    p "Um problema na terapia de RNA é a necessidade de geração de quantidades relativamente grandes de RNA, ”Diz ele. "Nesta pesquisa, nos concentramos em resolver o problema mais desafiador de produção em escala industrial de grandes moléculas de RNA por uma abordagem bipartida, descobrindo que o pRNA pode ser montado a partir de duas peças de módulos de RNA menores. ”

    p Guo, Dane e Mary Louise Miller com a cadeira de engenharia biomédica, atua como diretor do National Cancer Institute (NCI) Alliance for Nanotechnology in Cancer Platform Partnership Program na UC. Ele tem focado sua pesquisa em RNA por décadas, sendo pioneira em seu uso como um bloco de construção versátil para nanotecnologia, ou para a engenharia de sistemas funcionais em escala molecular. Em 1987, ele descobriu um RNA de empacotamento (pRNA) no vírus bacteriófago phi29 que pode engrenar um motor para empacotar o DNA na casca da proteína viral. Em 1998, seu laboratório descobriu que o pRNA pode se automontar ou ser transformado em nanopartículas para engrenar o motor.

    Em sua pesquisa mais recente, Guo e colegas detalham várias abordagens para a construção de uma molécula funcional de pRNA de 117 bases contendo um pequeno RNA de interferência (siRNA). Já se demonstrou que o siRNA é uma ferramenta eficiente para silenciar genes nas células, mas tentativas anteriores produziram siRNA quimicamente modificado durando apenas 15-45 minutos no corpo e freqüentemente induzindo respostas imunológicas indesejadas.

    p "As partículas de pRNA que construímos para abrigar siRNA têm meia-vida de cinco a 10 horas em modelos animais, não são tóxicos e não produzem resposta imunológica, ”Diz Guo. “O aumento de dez vezes no tempo de circulação no corpo é importante no desenvolvimento de drogas e abre caminho para os ensaios clínicos de nanopartículas de RNA como drogas terapêuticas”.

    p Guo diz que o tamanho da molécula de pRNA construída é crucial para a entrega eficaz da terapêutica aos tecidos doentes.

    p "As nanopartículas de RNA devem estar na faixa de 15 a 50 nanômetros, ”Ele diz, "grande o suficiente para ser retido pelo corpo e não entrar nas células aleatoriamente, causando toxicidade, mas pequeno o suficiente para entrar nas células-alvo com a ajuda de recepções da superfície celular.

    p No papel, "Assembly of Therapeutic pRNA-siRNA Nanoparticles Using Bipartite Approach, ”Guo e seus colegas usaram dois fragmentos de RNA sintético para criar o pRNA de 117 bases, que foi capaz de se juntar a outras moléculas de pRNA e funcionar no motor viral do bacteriófago phi29 para empacotar o DNA.

    p "A abordagem de duas peças na síntese de pRNA superou os desafios de limitações de tamanho na síntese química de nanopartículas de RNA, ”Guo escreveu. "As nanopartículas resultantes eram competentes na entrega e liberação de terapêuticas para as células e no silenciamento dos genes dentro delas. A capacidade de sintetizar quimicamente essas nanopartículas permite a modificação química adicional do RNA para estabilidade e direcionamento específico."

    p A segunda publicação, "Pharmacological Characterization of Chemically Synthesized Monomeric phi29 pRNA Nanoparticles for Systemic Delivery, ”Baseia-se nessa pesquisa, demonstrando que nanopartículas de pRNA tridimensionais modificadas foram prontamente fabricadas por meio da abordagem de duas peças. As nanopartículas modificadas eram resistentes a enzimas comuns que podem atacar e degradar o RNA e permaneceram química e metabolicamente estáveis.

    p Além disso, quando entregue às células-alvo em um modelo animal, as nanopartículas não eram tóxicas e não induziam uma resposta imunológica, permitindo que as nanopartículas se liguem às células cancerosas in vivo.

    p Estudos anteriores envolveram o siRNA terapêutico em um revestimento de polímero ou lipossoma para entrega às células.

    p "Para nosso conhecimento, esta é a primeira nanopartícula de RNA nu a ter sido exaustivamente examinada farmacologicamente in vivo e demonstrado ser segura, bem como entregar-se aos tecidos tumorais por um mecanismo de direcionamento específico, ”Diz ele. "Isso sugere que as nanopartículas de pRNA sem revestimento têm todas as características farmacológicas preferidas para servir como uma plataforma de nanodistribuição eficiente para amplas aplicações médicas."


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