Pesquisadores liderados pelo Prof. Wang Lei do Instituto de Biofísica da Academia Chinesa de Ciências (CAS) e seus colaboradores identificaram o alvo direto do vinigrol como a proteína dissulfeto isomerase (PDI) na membrana celular. O vinigrol ativa a protease ADAM17 ao inibir a PDI e, em seguida, leva à eliminação dos receptores imunológicos TNFR1, antagonizando assim a sinalização do TNF-α.



O estudo foi publicado em Cell Chemical Biology em 31 de outubro.

O produto natural (-)-vinigrol possui uma ampla gama de atividades biológicas, como anti-hipertensão, inibição da agregação plaquetária, etc. O vinigrol pode antagonizar a sinalização do fator de necrose tumoral α (TNF-α).

Dado o papel central da via de transdução de sinal mediada pelo TNF-α e seu receptor TNFR1 na patogênese de doenças autoimunes, o desenvolvimento de novos inibidores potentes e seletivos de moléculas pequenas da sinalização do TNF-α é importante para o tratamento da artrite reumatóide.

A equipe de pesquisa projetou e sintetizou uma sonda bioativa de pequenas moléculas de fotoafinidade e combinou-a com tecnologia de perfil de proteína baseada em atividade para descobrir que o PDI pode ser o alvo proteico do vinigrol. Vale ressaltar que os processos fisiológicos em que a PDI está envolvida (como invasão do HIV, agregação plaquetária) estão altamente relacionados à atividade biológica do vinigrol.

Os pesquisadores posteriormente conduziram estudos de mecanismo e verificação de alvos, mostrando que o vinigrol se liga ao domínio b' do PDI e inibe suas diversas atividades, incluindo redução, oxidação, isomerização e chaperona molecular. No nível celular, semelhante aos inibidores e anticorpos PDI relatados, o vinigrol pode inibir a morte celular induzida pelo TNF-α, aumentar a atividade da protease do ADAM17 e induzir a clivagem do TNFR1.

No modelo de camundongo com artrite reumatóide induzida por colágeno, o vinigrol pode efetivamente reduzir o índice de artrite e os danos nas articulações, induzindo a eliminação de TNFR1.

Este estudo demonstra que direcionar o módulo de sinalização PDI-ADAM17 para regular a eliminação de receptores de citocinas é uma estratégia potencial para o tratamento de doenças autoimunes, incluindo artrite reumatóide.

Mais informações: Yinhua Zhu et al, Rotulagem de fotoafinidade acoplada à proteômica identifica que o módulo PDI-ADAM17 é direcionado pelo (-)-vinigrol para induzir a eliminação de TNFR1 e melhorar a artrite reumatóide em camundongos, Cell Chemical Biology (2023). DOI:10.1016/j.chembiol.2023.10.003
Informações do diário: Biologia Química Celular

Fornecido pela Academia Chinesa de Ciências