A civilização humana no século 21 é amplamente sustentada por tecnologias químicas modernas. As matérias-primas utilizadas na fabricação de uma ampla gama de produtos, de roupas a plásticos e produtos farmacêuticos, são produzidos principalmente por meio da conversão catalítica eficiente de produtos químicos baratos em commodities orgânicas de valor agregado. Em muitos casos, as reações químicas envolvendo compostos orgânicos ocorrem por meio de intermediários de reação de vida curta, como carbocations.

Carbocations são espécies químicas que contêm um átomo de carbono carregado positivamente. Em geral, essas moléculas são altamente reativas a muitas transformações químicas, e freqüentemente ocorrem em muitas reações-chave que revolucionaram a química orgânica sintética e física. A intermediação da carbocação é conhecida por ser responsável por uma ampla gama de reações fundamentais, como substituição, eliminação, e rearranjo. A utilização dessas reações expandiu significativamente o repertório de abordagens retrosintéticas disponíveis em síntese química. Devido à sua ampla influência no campo da química orgânica, o Prêmio Nobel de Química de 1994 foi concedido em reconhecimento ao avanço na química de carbocátions.

Contudo, a instabilidade intrínseca do carbocátion frequentemente se torna um grande gargalo na química sintética. Os carbocations são intermediários de curta duração na maioria das reações, e embora sua vida útil possa variar dependendo do tipo de reação, geralmente está dentro de uma escala de alguns nanossegundos, que são bilionésimos de segundo, ou mais curto. Portanto, é extremamente desafiador controlar sua reatividade ou realizar observação espectroscópica. Por estas razões, a acessibilidade catalítica da reação mediada por carbocátions foi amplamente restrita, e também é difícil suprimir a formação indesejada de outros produtos colaterais.

Para resolver este problema, uma equipe de pesquisadores liderada pelo Prof. Chang Sukbok no Centro de Funcionalizações de Hidrocarbonetos Catalíticos do Instituto de Ciências Básicas (IBS, Coreia do Sul) desenvolveram um novo catalisador capaz de acessar intermediários de carbocátions transitórios a fim de alcançar a reação de eliminação controlada. Usando este novo catalisador, eles conseguiram produzir dois tipos de moléculas em forma de anel chamadas γ- e β-lactamas, que são muito procurados em sintéticos, orgânico, e química farmacêutica.

Os catalisadores tradicionais são principalmente limitados a gerar os intermediários de carbocátions e não influenciam a regiosseletividade da reação. Portanto, muitas vezes é necessário adicionar caminhos de eliminação caros para remover produtos indesejáveis. Os pesquisadores do IBS desafiaram essa questão desenvolvendo um sistema catalítico multifacetado. Em 2018, eles desenvolveram independentemente um novo catalisador de irídio que converte hidrocarbonetos em γ-lactamas versáteis, um feito tecnológico que foi publicado em Ciência . Este catalisador foi posteriormente reaproveitado para se envolver diretamente na geração e na conversão seletiva de intermediários de carbocátions. A chave para o sucesso é que o catalisador personalizado gera temporariamente espécies de nitrenoide Ir, cuja eletrofilicidade é alta o suficiente para acessar espécies de carbocátions e inserir ligações em ligações duplas carbono-carbono.

Neste estudo, uma simulação de química quântica usou dioxazolona como substrato modelo para analisar o mecanismo de reação em detalhes e encontrar a estrutura ideal de catalisadores potenciais. De acordo com as previsões do computador, eles identificaram que um ligante no catalisador pode desempenhar um papel crítico de uma base interna para abstrair seletivamente um próton específico entre dois locais concorrentes dentro de um carbocátion. Por meio de otimização adicional, eles desenvolveram um novo catalisador de alta qualidade com seletividade sem precedentes (> 95%) para os produtos de alilamida desejados sobre enamidas.

Este catalisador personalizado foi prontamente aplicável para a preparação de γ-lactamas e um processo mais desafiador de produção de β-lactamas. Os γ-lactamas foram reconhecidos como um motivo estrutural chave em moléculas naturais e sintéticas, que incluem uma série de drogas usadas na terapia do câncer. Por outro lado, β-lactama é uma das classes mais importantes de agentes antibióticos e produtos farmacêuticos, como exemplificado pela penicilina G e seus derivados.

Além de sua capacidade de controlar a regiosseletividade, o uso do novo catalisador se estende ainda mais às reações assimétricas. O catalisador também conseguiu sintetizar compostos quirais com excelente enantiosseletividade de até 98%. A síntese enantiosseletiva é extremamente importante na indústria farmacêutica, já que a mesma molécula com quiralidade diferente pode ter atividades biológicas totalmente diferentes. Por exemplo, (R) -enantiômero da talidomida fornece efeitos terapêuticos, enquanto seu (S) -enantiômero causa defeitos de nascença. Como o processo de separação é caro, muitas drogas são vendidas como misturas racêmicas. Portanto, espera-se que essa tecnologia encontre aplicações generalizadas na química farmacêutica para sintetizar uma ampla classe de drogas clínicas, minimizando seus efeitos colaterais.

Professor Chang disse, "A pesquisa foi iniciada pelo Dr. HONG Seung Youn, que teve essa ideia criativa. Ele também liderou ativamente a investigação teórica e os experimentos desse estudo. Essas descobertas não apenas trouxeram novos avanços acadêmicos que abriram um novo caminho para acessar carbocátions temporários intermediários, mas também provocará novos desenvolvimentos com muitas aplicações intrigantes. "

Esta pesquisa foi publicada em Catálise Natural em 21 de dezembro de 2020.