MYC é a proteína disforme responsável por piorar a maioria dos casos de câncer humano. Os pesquisadores da UC Riverside encontraram uma maneira de controlá-lo, oferecendo esperança para uma nova era de tratamentos.



Nas células saudáveis, o MYC ajuda a orientar o processo de transcrição, no qual a informação genética é convertida de ADN em ARN e, eventualmente, em proteínas. "Normalmente, a atividade do MYC é estritamente controlada. Nas células cancerígenas, ele se torna hiperativo e não é regulado adequadamente", disse o professor associado de química da UCR, Min Xue.

“O MYC é menos parecido com um alimento para as células cancerígenas e mais com um esteróide que promove o rápido crescimento do cancro”, disse Xue. “É por isso que o MYC é o culpado em 75% de todos os casos de câncer humano”.

No início deste projecto, a equipa de investigação da UCR acreditava que, se conseguissem atenuar a hiperactividade do MYC, poderiam abrir uma janela na qual o cancro poderia ser controlado.

No entanto, encontrar uma forma de controlar o MYC foi um desafio porque, ao contrário da maioria das outras proteínas, o MYC não tem estrutura. “É basicamente uma bola de aleatoriedade”, disse Xue. “Os pipelines de descoberta de medicamentos convencionais dependem de estruturas bem definidas, e isso não existe para o MYC”.

Um novo artigo no Journal of the American Chemical Society , do qual Xue é o autor sênior, descreve um composto peptídico que se liga ao MYC e suprime sua atividade.

Em 2018, os pesquisadores notaram que alterar a rigidez e a forma de um peptídeo melhora sua capacidade de interagir com alvos proteicos sem estrutura, como o MYC.

"Os peptídeos podem assumir uma variedade de formas, formatos e posições", disse Xue. "Depois de dobrá-los e conectá-los para formar anéis, eles não poderão adotar outras formas possíveis, portanto terão um baixo nível de aleatoriedade. Isso ajuda na ligação."

No artigo, a equipe descreve um novo peptídeo que se liga diretamente ao MYC com o que é chamado de afinidade submicromolar, que está se aproximando da força de um anticorpo. Ou seja, é uma interação muito forte e específica.

“Melhoramos o desempenho de ligação deste peptídeo em relação às versões anteriores em duas ordens de grandeza”, disse Xue. “Isso nos aproxima de nossos objetivos de desenvolvimento de medicamentos”.

Atualmente, os pesquisadores estão usando nanopartículas lipídicas para entregar o peptídeo nas células. São pequenas esferas feitas de moléculas gordurosas e não são ideais para uso como medicamento. No futuro, os pesquisadores estão desenvolvendo produtos químicos que melhoram a capacidade do peptídeo líder de entrar nas células.

Uma vez na célula, o peptídeo se ligará ao MYC, alterando as propriedades físicas do MYC e impedindo-o de realizar atividades de transcrição.

O laboratório de Xue na UC Riverside desenvolve ferramentas moleculares para entender melhor a biologia e usa esse conhecimento para realizar a descoberta de medicamentos. Há muito tempo ele se interessa pela química dos processos caóticos, o que o atraiu para o desafio de domesticar o MYC.

"O MYC representa o caos, basicamente, porque lhe falta estrutura. Isso, e o seu impacto direto em tantos tipos de cancro, fazem dele um dos santo graal do desenvolvimento de medicamentos contra o cancro", disse Xue. "Estamos muito entusiasmados por agora estar ao nosso alcance."

Mais informações: Zhonghan Li et al, Inibidores de direcionamento de MYC gerados a partir de uma biblioteca de peptídeos bicíclicos estereodiversificados, Journal of the American Chemical Society (2024). DOI:10.1021/jacs.3c09615
Informações do diário: Jornal da Sociedade Americana de Química

Fornecido pela Universidade da Califórnia - Riverside