Medicamentos como Ozempic e Mounjaro são compostos de moléculas chamadas peptídeos acilados, projetadas para circular no corpo e regular a produção de insulina. Isto permite que adultos com diabetes tipo 2 tomem uma injeção semanal em vez de monitorar seus níveis de insulina a cada poucas horas. Com ligeiras modificações, esta classe de terapêutica também é aprovada para uso na perda de peso no tratamento da obesidade.



Mas estas moléculas por vezes tornam-se instáveis ​​quando em contacto com certas superfícies de recipientes, tornando a formulação e o fabrico destes tipos de medicamentos um desafio.

O professor Norman Wagner da Universidade de Delaware e uma equipe de pesquisadores trabalharam com parceiros da empresa farmacêutica Eli Lilly para estudar por que essa classe de materiais sofre essa instabilidade, fenômeno conhecido como formação ouzo, que pode tornar a solução turva ao entrar em contato com determinadas superfícies projetado para repelir a água, inutilizando o medicamento.

A equipe de pesquisa estudou como os peptídeos se comportavam em contato com superfícies como vidro, termoplásticos e polímeros sintéticos, para entender a mecânica fundamental por trás do que estava acontecendo, a fim de fornecer soluções para reduzir falhas na fabricação de medicamentos.

Os pesquisadores relataram suas descobertas em um artigo publicado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences. (PNAS ), oferecendo informações valiosas para orientar a síntese, formulação, fabricação e armazenamento de peptídeos desta classe de moléculas. É um trabalho que pode ajudar nessa classe de medicamentos.

Além de Wagner, os coautores do artigo da Eli Lilly and Company incluem Ken Qian, diretor, e Kevin Seibert, vice-presidente. Outros coautores da UD incluem o autor principal do artigo, Qi Li, ex-pesquisador de pós-doutorado no departamento de engenharia química e biomolecular da UD e no Centro de Ciência de Nêutrons, e Vasudev Tangry, ex-aluno de graduação do projeto.

Estabilidade é fundamental

O ponto em comum, explicou Wagner, é que as formulações dos medicamentos precisam permanecer estáveis ​​em solução, para que as moléculas não formem grandes agregados, que podem ser prejudiciais se injetados no corpo.

"É um caminho bastante complicado passar de uma molécula estável em solução e formulação para uma instável", disse Wagner, presidente da Unidel Robert L. Pigford, engenharia química e biomolecular da UD. “Envolve a adsorção ou adesão da molécula a uma superfície como um recipiente e a criação de pequenos agregados que se tornam núcleos para o crescimento de agregados visíveis, levando a uma solução que se parece com a clássica bebida ouzo.”

Ouzo é um licor grego que é estável por si só, mas fica turvo quando misturado com água. A turvação ocorre porque o anis contido no licor não é solúvel em água, então as gotículas ficam na solução, criando o aspecto turvo da bebida.

Isso pode ser bom para uma bebida refrescante, mas quando acontece com moléculas da indústria farmacêutica, é problemático. Também pode ser caro.

“Então, posso ter um recipiente onde estou produzindo esta molécula e, nos estágios finais, esse recipiente pode conter algo como o equivalente a mais de um milhão de dólares em substância medicamentosa”, disse Wagner. "Se essa solução formar um ouzo, você terá um problema real. Agora você perdeu essa produção."

Não é apenas um problema de produção. Se a formulação de um medicamento formasse um ouzo ao ser transportada ou armazenada em um consultório médico, o resultado seria o mesmo – teria que ser descartado. Portanto, tanto no lado da produção quanto no lado do armazenamento e entrega da formulação, evitar que isso ocorra é fundamental.

Como eles abordaram o problema

O trabalho do grupo Wagner concentrou-se em prever quais superfícies causam problemas e com que rapidez esse efeito ouzo pode ocorrer. A equipe de pesquisa usou espalhamento de luz e raios X junto com outras técnicas para investigar como as moléculas interagiam entre si e com a solução. Eles também observaram como as moléculas interagiam com diversos tipos de superfícies, desde vidro até poliestireno e politetrafluoroetileno, todos materiais comuns usados ​​na indústria.

Os pesquisadores mediram também a forma esférica, o tamanho, a estrutura e a composição interna das gotículas na solução. A análise revelou que a formação de gotículas foi desencadeada pela natureza repelente à água das superfícies e dependia da taxa com que as partículas eram agitadas e misturadas. O tamanho das partículas foi afetado pela concentração salina da solução, independente do material da superfície.

Curiosamente, parece que as partículas permaneceram em solução (em vez de afundarem) devido à interação entre a tensão superficial da solução e a carga elétrica das partículas.

Ao explicar, Wagner deu o exemplo do óleo e da água – um exemplo clássico de dois tipos de moléculas que se separam quando deixadas sozinhas. No molho para salada, duas soluções são emulsionadas, agitadas e misturadas, enquanto produtos chamados surfactantes ficam na interface entre as soluções para evitar que as moléculas se agreguem e se separem. Isso permite que os molhos para salada permaneçam misturados por longos períodos de tempo.

"Neste caso, porém, não temos nenhum surfactante para criar isso, então é curioso. Se vai se separar, deveria apenas se separar como óleo e água. Mas isso não acontece, as moléculas permanecem nesta emulsão, ", disse Vagner.

A equipa da UD aplicou uma teoria bem estabelecida de Lord Rayleigh, um notável matemático e físico da Universidade de Cambridge, que mostrou que o tamanho e a estabilidade das gotículas podiam ser previstos e, assim, controlados, ligando os fenómenos a muitos outros fenómenos observados naturalmente. Lord Rayleigh recebeu o Prêmio Nobel de Física de 1904 pelas investigações sobre as densidades dos gases mais importantes e pela descoberta do argônio.

Wagner apontou a profunda história da UD na ciência de colóides e interfaces, automontagem de surfactantes e pontos fortes em sistemas biofísicos e biomoleculares, como vantagens na exploração deste tipo de problema multifacetado.

"Há um ecossistema científico e de engenharia aqui em Delaware que nos posiciona para resolver problemas como este, porque estes são problemas inerentemente físico-químicos com implicações de engenharia nas indústrias biofarmacêutica e farmacêutica", disse ele. "Você precisa de todas essas peças juntas para entender essas moléculas específicas com químicas muito específicas que são semelhantes aos surfactantes em alguns aspectos."

Perguntas adicionais para pesquisas futuras

Saber como um ouzo se forma é um fator, entender quanto tempo levará para um ouzo se formar é uma questão separada. Isso ocorre porque os medicamentos, como muitos outros materiais utilizados no nosso mundo cotidiano, não são estáticos. Eles estão envelhecendo lentamente.

Por exemplo, pense na forma como os plásticos podem ser flexíveis quando novos, mas tornam-se quebradiços à medida que envelhecem. Se você está falando de um par de fones de ouvido sem fio, a expectativa de vida do material pode não importar muito. Ninguém espera que eles existam daqui a cem anos, então projetar o plástico para durar cinco ou 10 anos é ótimo.

Mas para medicamentos, a especificidade é importante.

É importante compreender a rapidez com que essas moléculas envelhecem ou quanto tempo leva para que uma agregação se forme nas condições certas. Compreender por quanto tempo os medicamentos permanecerão estáveis ​​pode afetar os prazos de distribuição e uso.

“Neste momento, só sabemos que esta química e aquela química não funcionam bem juntas e podemos prever isso”, disse Wagner. “Agora que juntamos as peças do ponto de vista químico, queremos entender o que está acontecendo em nível molecular que causa isso e em que condições”.

Trabalhos futuros do grupo de Wagner empregarão técnicas de espalhamento de nêutrons para observar detalhadamente o interior das gotículas e perguntar o que está acontecendo dentro das moléculas e sua estrutura. Compreender o que está acontecendo dentro das gotículas, em uma interface de uma solução, pode fornecer informações sobre maneiras de modificar ou alterar a formulação molecular do medicamento para evitar que o efeito ouzo ocorra, independentemente do recipiente em que ele está.

“Neste momento, podemos controlar este problema mudando as superfícies”, disse Wagner. "A questão científica que vamos fazer a seguir é se há algo específico nesta estrutura molecular que poderíamos modificar ou alterar e que eliminaria o problema nas próprias moléculas."

A equipa de investigação também planeia examinar materiais relacionados com este trabalho que foram enviados a mais de 400 quilómetros acima da Terra para a Estação Espacial Internacional, para determinar se a gravidade teve algum impacto na ocorrência do efeito ouzo.

Mais informações: Qi Li et al, Emulsificação espontânea mediada por superfície do peptídeo acilado, semaglutida, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2305770121
Informações do diário: Anais da Academia Nacional de Ciências

Fornecido pela Universidade de Delaware