Pesquisas recentes identificaram o MYT1 como um novo alvo terapêutico promissor para o câncer de mama e ginecológico e descobriram uma série de inibidores novos, potentes e altamente seletivos direcionados especificamente ao MYT1.



Estas descobertas, publicadas no Journal of Medicinal Chemistry , foram apoiados pelo mecanismo de biologia generativa e química baseado em IA da Insilico Medicine.

Em todo o mundo, os cancros da mama e ginecológicos representam sérias ameaças à saúde, à fertilidade e à qualidade de vida geral das mulheres. A fim de identificar alvos potenciais para novas terapêuticas, a equipe de pesquisa aproveitou a plataforma proprietária de identificação de alvos baseada em IA da Insilico, PandaOmics, para analisar dados sobre cinco formas de câncer ginecológico, incluindo câncer de ovário, endometrial, cervical e de mama, particularmente triplo-negativo. câncer de mama.

Notavelmente, o MYT1 foi consistentemente classificado na vanguarda em todas as doenças em termos de relevância.

MYT1 é um membro da família Wee1-quinase, raramente expresso na maioria dos tecidos normais, mas altamente expresso na maioria dos tipos de câncer. Foi relatado que a inibição de MYT1 e a amplificação de CCNE1, uma condição conhecida como letalidade sintética, desempenham funções cruciais na regulação do ciclo celular, o que indica que a inibição de MYT1 é uma estratégia terapêutica letal sintética promissora para o tratamento de cânceres com instabilidade genômica (por exemplo, amplificação de CCNE1) .

No entanto, o MYT1 é altamente homólogo ao Wee1, o que torna um desafio projetar inibidores seletivos do MYT1. Neste estudo, a Insilico abordou a lacuna nos inibidores seletivos de MYT1 com o apoio da Chemsitry42, a plataforma de geração de pequenas moléculas orientada por IA da Insilico.

Usando estratégias de design de medicamentos baseados em estrutura (SBDD) e aplicando filtros rigorosos para similaridade e seletividade, a Insilico projetou uma série de compostos direcionados ao MYT1 do zero. Entre estes novos compostos, uma série emergiu como compostos de sucesso.

A Insilico então conduziu uma análise da estrutura cristalina de raios X do complexo e encontrou um impacto significativo na atividade de modificações sutis na estrutura química. Este conhecimento forneceu orientação para maior otimização molecular, levando a Insilico à descoberta do composto principal, o Composto 21.

O composto 21 apresenta boa atividade de MYT1 e excelente seletividade em relação a Wee1, e o outro painel de quinase reduz o risco potencial de efeitos fora do alvo e pode se traduzir em um perfil mais seguro. Em estudos pré-clínicos, também mostra potente eficácia antitumoral in vivo e um perfil promissor em ADME e PK/PD.

"A abordagem inovadora deste programa não apenas apresentou um método para identificação eficaz de alvos, mas também levou ao desenvolvimento de um inibidor seletivo promissor de MYT1", disse Yazhou Wang, Ph.D., líder de química medicinal do programa MYT1 da Insilico. Medicine, e o primeiro autor deste artigo. "O Composto 21 expande o pipeline letal sintético do Insilico e abre caminho para um futuro terapêutico mais seguro e eficaz para pacientes que lutam contra cânceres ginecológicos e de mama."

Mais informações: Yazhou Wang et al, Descoberta de derivados de tetrahidropirazolopirazina como inibidores potentes e seletivos de MYT1 para o tratamento do câncer, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01476
Informações do diário: Jornal de Química Medicinal

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